A significant number of patients in primary care showing post-traumatic stress symptoms are not currently receiving adequate care. In the multicentred, randomised-controlled PICTURE trial, patients with post-traumatic stress disorder (PTSD) following intensive care treatment received a short-term intervention based on narrative exposure therapy (NET) by their general practitioner (GP). To explore its future implementation in general practice, we investigated the acceptance of the intervention by GPs. We conducted semi-structured telephone interviews with a sample of the GPs who had performed a NET-based intervention (NET-GP) as part of the PICTURE trial. The interview guide was developed based on the Theoretical Framework of Acceptance from Sekhon et al. The interviews were recorded, transcribed and analysed using qualitative content analysis according to Mayring. We analysed 15 telephone interviews averaging 51 minutes (34 to 74 minutes) in length. The interviews revealed a range of perceptions among GPs of the prevalence and gravity of PTSD. Those who felt they had a part to play in treating of these patients were ready to implement the intervention, despite the high organisational and time effort required. Challenges in implementation arose from GPs’ lack of experience with psychotherapeutic interventions, including dealing with strong emotional reactions from patients, and from the difficulty of scheduling longer consultations into routine practice. Suggested support included validated screening tools in form of questionnaires, training opportunities and a psychotherapeutic supervision for challenging situations during therapy. Furthermore, NET-GP should only be offered by GPs who opt in to giving it. From the perspective of the GPs interviewed the investigated intervention is feasible and could be adapted for use in general practice. The challenges raised by interviewees could be met by intensified training and supervision for GPs and suitable remuneration for delivering the treatment.
Weniger anzeigenIn dieser randomisierten prospektiven Studie wird der Einfluss der Kataraktchirurgie sowie der postoperativen Therapie auf Veränderungen der Benetzung der Augenoberfläche, insbesondere der Osmolarität des Tränenfilms untersucht. 104 Augen von 65 Patienten ohne Keratokonjunktivitis sicca (KCS) wurden in zwei randomisierte Gruppen mit harten Ausschlusskriterien unterteilt. Die Gruppe A wurde postoperativ mit konservierungsmittelfreien kortisonhaltigen Augentropfen (Dexa-Ophtal sine AT®) und die Gruppe B mit konservierungsmittelfreien Tränenersatzmittel (Systane Hydratation sine AT®) nachbehandelt. Die Tropffrequenz betrug in beiden Gruppen viermal täglich mit wöchentlicher Reduktion um einen Tropfen. Untersuchungen mit dem OSDI-Fragebogen, der Osmolarität und des NIKBUTs erfolgten präoperativ, am ersten postoperativen Tag, sowie vier und sechs Wochen postoperativ. In der Gruppe A (Dexa-Ophtal sine AT®) zeigte sich eine signifikante (p= 0,04) Senkung der Osmolarität von präoperativ 313 mOsm/l (SEM= 1,94) auf 304 mOsm/l (SEM=1,81) zur postoperativen Kontrolle nach vier Wochen. Auch von der ersten postoperativen Kontrolle 316 mOsm/l (SEM= 2,47) zur zweiten postoperativen Kontrolle nach vier Wochen mit 304 mOsm/l (SEM= 1,81) wurde eine signifikante (p= 0,002) Verringerung berechnet. In der Gruppe B (Systane Hydratation sine AT®) konnten keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden. Beim NIKBUT und OSDI © Score konnten keine signifikanten Veränderungen beobachtet werden. Beim Vergleich der beiden Gruppen zeigte sich eine signifikante (p= 0,01) Verminderung der Osmolarität in der Gruppe A (Dexa-Ophtal sine AT®) mit 304 mOsm/l (SEM= 1,81) im Vergleich zu der Gruppe B (Systane Hydratation sine AT®) mit 314 mOsm/l (SEM= 3,06) bei der postoperativen Kontrolle nach vier Wochen. Es wurde ebenfalls eine signifikant (p= 0,03) geringere Osmolarität in der Gruppe A (Dexa-Ophtal sine AT®) mit 313 mOsm/l (SEM= 2,34) im Vergleich zu der Gruppe B (Systane Hydratation sine AT®) mit 316 mOsm/l (SEM= 2,78) bei der postoperativen Kontrolle nach sechs Wochen festgestellt. Der NIKBUT und OSDI © Score zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Es konnte damit gezeigt werden, dass sich die Osmolarität des Tränenfilm durch konservierungsmittelfreie kortisonhaltige Augentropfen im Vergleich zu einer Therapie mit konservierungsmittelfreiem Tränenersatzmittel signifikant verringert.
Weniger anzeigenMental distress and substance (mis)use among refugees is often discussed as determined by premigration traumatic experiences, such as violence and war. By applying the ecological framework of refugee distress (Miller & Rasmussen, 2017), the dissertation presented, shifts the perspective from pre-migration experiences to the social ecology, i.e. the setting of everyday life, provided to refugees in Germany, Lebanon, and Turkey. Unlike the pre-migration experiences, this setting remains modifiable, while continuously producing suffering. Tracing the roots for mental distress and substance (mis)use within the social ecology of refugees in countries of refuge allows for deriving structural prevention measurements. With this aim, two studies were conducted and integrated within the mixed-method synopsis presented. The examination of displacement-related stressors through a transnational lens, employing a mixed-method approach embedded in a theoretical framework is a novel contribution to the field of research. Study 1, the qualitative assessment (Hertner et al., 2023), includes 108 semistructured interviews (SSI) and ten focus group discussions (FGD) with key persons. The qualitative content analysis identifies as associated with increased substance (mis)use: insecurities regarding the legal status, the lack of prospects and meaningful activities, being accommodated in refugee shelters, family separation and aspirations to belong to a community. In Study 2 (Ruhnke et al., 2024), survey data from 2491 Syrian respondents in Lebanon and Turkey are employed to transnationally compare factors within the social ecology of refugees that influence mental distress (defined by a PHQ-8 sumscore >10). Syrians residing in Lebanon reported more adverse living conditions, in-cluding unemployment, poverty, discrimination, and social isolation, and a greater prevalence of mental distress (26%) compared to respondents in Turkey (15%). Between the two study contexts, the predictive value of single factors of refugees’ social ecology, as included in the logistic regression analysis differs not only in magnitude, but also in the effect’s direction. For instance, poverty, day-to-day work, unemployment, and family support reveal varying predictive values and relationship, while social isolation and discrimination emerge as significant predictors in both countries. The observed differences between the countries of refuge examined (Germany, Lebanon, and Turkey) lead to the conclusion, that the link between social ecology and substance (mis)use or mental distress cannot be painted with a broad brush but needs to be nuanced to account for the individual, local, community and national context. Such an approach is crucial not only in research and psychosocial practice, but also from a policy perspective as it underlines the significance of implementing measures aiming at reducing displacement-related stressors and improving refugees’ social ecology in the countries of refuge.
Weniger anzeigenIn einer zunehmend leistungsorientierten Gesellschaft kommt der Regeneration eine immer wichtigere Rolle zu. Sei es bei LeistungssportlerInnen, um Höchstleistungen abzurufen, InsomniepatientInnen um ihren Alltag zu organisieren, oder aber auch bei anderen Personengruppen zur Bewältigung hoher physischer oder psychischer Herausforderungen. Studien konnten den negativen Einfluss von Schlafstörungen und einer niedrigen Herzratenvariabilität auf die mentale und körperliche Gesundheit darlegen. Daraus ergibt sich die Frage, ob die Erholung im Schlaf in Zukunft aktiv verbessert werden kann. Als Grundlage dafür sollen in dieser Arbeit die Unterschiede des Schlafes und des autonomen Tonus bei LeistungssportlerInnen, InsomniepatientInnen und KontrollprobandInnen erarbeitet werden. In dieser prospektiven, klinischen Pilotstudie wurden gemäß der Ein- und Ausschlusskriterien und nach Ausschluss von technischen Fehlmessungen 10 LeistungssportlerInnen, 17 KontrollprobandInnen sowie 17 InsomniepatientInnen für die Auswertung des Schlafes bzw. 7 InsomniepatientInnen für die Auswertung der Herzratenvariabilität miteinander verglichen. Nach ausführlicher Eingangsuntersuchung erfolgte die Datenerhebung mit Hilfe einer ambulanten Polysomnografie mittels SOMNOtouch™ (Firma SOMNOmedics GmbH). Gemessen wurde jeweils eine Nacht in häuslicher Umgebung unter für die ProbandInnen entsprechend bekannten, alltäglichen Umständen. Zusätzlich wurden Fragebogen zur subjektiven Einschätzung des Schlafes ausgewertet. Relevante Unterschiede zeigten sich bei der Gesamtschlafzeit und der Einschlaflatenz von LeistungssportlerInnen im Vergleich zu InsomniepatientInnen sowie hinsichtlich der Schlafeffizienz bei InsomniepatientInnen im Vergleich zu LeistungssportlerInnen sowie der Kontrollgruppe. Die Kontrollgruppe diente bei der Betrachtung des autonomen Tonus als Baseline. Die LeistungssporlerInnen zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine erhöhte Herzratenvariabilität in allen gemessenen Parametern. Mit Ausnahme zweier Parameter (RR SD und RR SD2) zeigte die Auswertung der InsomniepatientInnen eine erniedrigte Herzratenvariabilität bei der Betrachtung der RR SD1 und des Quotienten aus SD1 und SD2 sowie eine dementsprechend höhere mittlere Herzfrequenz. Die LeistungssportlerInnen und die gesunden KontrollprobandInnen wiesen im Vergleich zu den InsomniepatientInnen eine bessere Schlafqualität auf, was die Haupthypothese bestätigt. Die LeistungssportlerInnen zeigten auch im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere Schlafqualität. Ob dies eine neue Erkenntnis entgegen bisheriger Studienergebnisse ist oder aufgrund der geringen Fallzahl zustande kam, konnte nicht abschließend geklärt werden. Die erhöhte Herzratenvariabilität bei LeistungssportlerInnen konnte erwartungsgemäß bestätigt werden. Eine Bestätigung der in dieser Studie festgestellten erniedrigten Herzratenvariabilität und genauere Betrachtung der Ursachen für die schlechte Schlafqualität der InsomniepatientInnen und der vergleichsweise guten Werte der LeistungssportlerInnen sowie deren mögliche aktive Verbesserungsmöglichkeiten sollte Gegenstand weiterer Forschung sein.
Weniger anzeigenChronische Infektionen mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV) stellen aufgrund eingeschränkter Therapiemöglichkeiten eine Herausforderung in der medizinischen Behandlung dar. Der genaue Entstehungsmechanismus hinter dem Übergang von einer akuten zu einer chronischen Infektion ist noch nicht bekannt. Das Ziel dieser Arbeit war es, Veränderungen im viralen Genom zu identifizieren, die möglicherweise die Entstehung einer chronischen Infektion begünstigen. Vorangegangene Arbeiten liefern bereits Hinweise, dass die hypervariable Region (HVR) des viralen Genoms und der Einbau von Genfragmenten (Insertionen) eine Rolle in dem Prozess der Chronifizierung spielen könnte. Daher wurde die HVR des viralen Genoms aus den Blutproben von 16 HEV-infizierten Patienten und Patientinnen isoliert und mittels „Next-Generation Sequencing“ untersucht, um genetische Veränderungen in Form von Insertionen zu identifizieren und deren Eigenschaften zu analysieren. Dabei handelte es sich um neun akut und sieben chronisch HEV-infizierte Patienten und Patientinnen. Acht Insertionen in der hypervariablen Region von drei chronisch HEV-infizierten und einem akut HEV-infizierten Patienten und Patientinnen konnten dabei nachgewiesen werden. Die Insertionen waren sowohl viralen als auch humanen Ursprungs. Es ließen sich Insertionen nachweisen, welche die höchste Sequenzübereinstimmung mit Fragmenten der humanen Gene Ahnak nucleoprotein, Ribosomales Protein L18 und Glutathione S–Transferase Alpha zeigten. Des Weiteren fielen bei der Untersuchung Deletionen in der HVR auf. Bei der weiteren Analyse der Sequenzen zeigten sich signifikante Unterschiede in der Aminosäurezusammensetzung der HEV-Varianten mit Insertionen oder Deletionen gegenüber Sequenzen ohne Insertionen oder Deletionen. Es zeigte sich zudem eine signifikante Erhöhung der potenziellen Stellen für posttranslationale Modifikationen wie Acetylierungen, Ubiquitinierungen und Methylierungen in Sequenzen mit Insertionen oder Deletionen in der HVR der HEV-Genome. Durch diese Eigenschaften könnten Insertionen und Deletionen einen entscheidenden Vorteil im Prozess der Chronifizierung der HEV-Infektion darstellen. Daher könnte die Untersuchung hinsichtlich dieser Veränderungen im viralen HEV-Genom in der Zukunft eine Identifizierung von Individuen mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Verlauf ermöglichen oder einen Angriffspunkt einer zielgerichteten, individualisierten Therapie darstellen.
Weniger anzeigenNeoplasien der Orbita können die radikale Exenteration des Orbitainhalts erforderlich machen. Die Rekonstruktionsmöglichkeiten sind heterogen, wobei bis heute die epithetische Versorgung den Goldstandard darstellt. Das vergleichsweise seltene Vorkommen dieser Intervention stellt eine klinische, aber auch wissenschaftliche Herausforderung dar, da spezifische Daten bezüglich des korrekten Umgangs mit einzelnen Methoden und Verankerungssystemen rar sind. Weiterhin ist die Datenlage zu konkreten Risikofaktoren für die Periimplantitis bei kraniofazialen Implantaten, insbesondere im Vergleich zu dentalen Implantaten, unzureichend. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich primär mit der klinischen Beurteilung solitärer periorbitaler Implantate zur Verankerung von Epithesen bei orbitalen Defekten sowie deren Risiko- und Einflussfaktoren. Im Rahmen dieser Querschnittsstudie wurden 40 Patient*innen mit ins-gesamt 111 periorbitalen Implantaten nach orbitaler Exenteration und implantatgetragener epithetischer Rehabilitation klinisch nachuntersucht. Die häufigste Indikation für den operativen Eingriff stellten fortgeschrittene Basalzellkarzinome dar. Im Rahmen der Nachuntersuchung wurden klinische und prothetische Parameter, wie Taschentiefe (TT), Hautreaktion nach Holgers (HRH) sowie die Sulkusfluid-Fließrate (SFFR) peri-implantär erfasst. Weiterhin wurden patientenspezifische Parameter und potenzielle Risikofaktoren erhoben. Anhand dieser Werte erfolgte die Stadieneinteilung des Ent-zündungsniveaus, aus welcher sich der klinische Erfolg und ein möglicher Behand-lungsalgorithmus ableiten lassen. Die statistische Auswertung erfolgte aufgrund der geclusterten Daten mittels Mixed-Model Analyse. Es konnten keine relevanten patienten-, verhaltens- oder systemspezifischen Risikofaktoren für ein erhöhtes periimplantäres Entzündungsniveau identifiziert werden. Einzig der Faktor „Zeit seit der Implantation“ hatte einen signifikanten Einfluss auf TT, nicht jedoch auf HRH oder SFFR. Die gute Korrelation aller drei Entzündungsparameter ermöglichte jedoch das Erstellen eines klinischen Stagings sowie die anschließende Erarbeitung eines daten- und literaturgestützten Behandlungsalgorithmus. Hauptaugenmerk dieses Manteltextes soll auf der zugrundeliegenden Herleitung dieser liegen. Zusammenfassend kann gezeigt werden, dass auf Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit auf die zeitintensive Erhebung von SFFR in der Routine verzichtet werden kann. Sie kann aber als zusätzliches Werkzeug bei uneindeutigen Befunden dienen, um Fehldiagnosen zu vermeiden. Im wissenschaftlichen Kontext gilt es, weiterhin die Wertigkeit des vorgestellten Stagings und Behandlungsplans auch an anderen Lokalisationen zu überprüfen. Die Restauration mittels magnetischer Abutments kann bei insgesamt niedrigem Entzündungsniveau als sicher eingestuft werden. Der reelle Einfluss der Strahlentherapie auf den klinischen Erfolg muss mittels dezidierter Dosis-Wirkungs-Analyse weiter evaluiert werden.
Weniger anzeigenDeep learning has revolutionized the computational analysis of complex data ranging from human legible audio and visual information to other data sources. While deep learning methods generally require more input data, they have consistently outperformed other approaches in complex image recognition and natural language processing tasks, while demonstrating high generalizability to new tasks. We explore the potential of deep learn- ing based systems in the two diagnostic fields of human genetics syndromology and the diagnostics of malignant hematological disorders. Using the example of inborn metabolic disorders and B-cell lymphoma, we demonstrate that Artificial Intelligence (AI) systems can be trained to classify such data with high accuracy. In a cohort of inborn metabolic disorders, we were able to train a classifier with a mean accuracy of 62%. We analyze cohort size, sex and ethnic background as potential con- founders. We found increasing classification performance in all cohorts with increasing sample count. Our confounder analysis suggests that performance can be further in- creased in all classes with additional samples. We designed and implemented a classification pipeline for multiparameter flow cytometry data without the need for gating using self-organizing maps and convolutional neural networks. Using a cohort of 18 274 samples from routine B-cell lymphoma immunopheno- typing, we were able to overall achieve an weighted F1-score of 0.94 on a held-out test set of 2 348 samples. Subsequently, we apply our model to data sets with significant differ- ences in panel design. By utilizing transfer learning, we are able to increase performance of our classifier on these data sets and greatly increase the performance on very small data sets. Our results demonstrate the significant capabilities of these systems for increasing our understanding of the disease phenotype in medical diagnostics. They also highlight the challenges in the development of large deep learning models, especially the need for training data in rare subgroups. For this, large scale collaborative efforts in the scientific community are needed to further extend the capabilities of these systems, while allowing for equitable access.
Weniger anzeigenSchwangerschaftsdiabetes sowie psychische Erkrankungen der Schwangeren sind je für sich mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen und einem schlechteren Schwangerschaftsergebnis verbunden (Shand et al., 2008). In dieser Studie wurden maternale und fetale Parameter vor, während und nach der Geburt von Frauen mit Gestationsdiabetes mellitus (GDM) und psychischer Erkrankung, Frauen mit psychischer Erkrankung ohne GDM sowie gesunden Frauen analysiert und untersucht, ob und inwiefern psychische Erkrankungen Einfluss auf das maternale oder fetale Schwangerschaftsergebnis bei gleichzeitigem Vorliegen eines maternalen Diabetes in der Schwangerschaft haben. Es wurden Daten aller Frauen, die in den Jahren 2015 bis 2020 an der Kli-nik für Geburtsmedizin der Charité – Universitätsmedizin Berlin gebärten und einen Diabetes mellitus in der Schwangerschaft sowie mindestens eine psychische Grunderkrankung aufwiesen, retrospektiv ausgewertet. Der Schwerpunkt wurde auf Frauen mit GDM bei gleichzeitigem Vorliegen einer Depression gelegt (Gruppe GDM+D). Dem Studienkollektiv wurden Frauen, die an einer depressiven Erkrankung litten, aber keinen GDM aufwiesen (Gruppe D) sowie gesunde Frauen (Gruppe K / Gesunde) vergleichend gegenübergestellt. Daten von n = 58 Frauen der Gruppe GDM+D und n = 262 Frauen der Gruppe D sowie n = 58 Frauen der Gruppe K wurden verglichen. In unserer Stichprobe wiesen Frauen der Gruppe GDM+D einen signifikant höheren mittleren prägraviden BMI auf. Frauen der Gruppe GDM+D und Frauen der Gruppe D waren signifikant kürzer schwanger, hatten häufiger eine Sectio und erlitten einen erhöhten Blutverlust unter der Geburt. Im Gegensatz dazu hatten gesunde Frauen bei höherer Spontangeburtsrate signifikant häufiger Episiotomien. Frauen der Gruppe D waren signifikant länger stationär und stillten, wie Frauen der Gruppe GDM+D signifikant häufiger vorzeitig ab. Neugeborene der Frauen der Gruppe D hatten signifikant geringere Geburtsgewichte und -größe im Vergleich zu Neugeborenen der Frauen der Gruppe GDM+D und der gesunden Frauen. Neugeborene der Frauen der Gruppe GDM+D wiesen signifikant höhere Gewichtsperzentilen im Vergleich zu Neugeborenen der Frauen der Gruppe D auf. Neugeborene der Frauen der Gruppe D hatten einen signifikant kleineren Kopfumfang sowie geringere APGAR-Werte im Vergleich zu den Neugeborenen der gesunden Frauen. In unserer Stichprobe wiesen Frauen der Gruppe GDM+D sowie Frauen der Gruppe D ein schlechteres Schwangerschaftsergebnis als die gesunden Kontrollen auf. Tendenziell fanden wir erhöhte maternale Risiken bei Frauen der Gruppe GDM+D. Um auf Risiken, die sowohl die Mütter als auch ihre Kinder betreffen, zu reagieren und eine optimale Versorgung sicherzustellen, ist es notwendig diese Frauen frühzeitig zu identifizieren. Dieses verlangt eine gute interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Geburtsmedizin, Psychiatrie, Diabetologie und Pädiatrie.
Weniger anzeigenEs gibt zahlreiche Beschreibungen von Patienten mit MECP2-Duplikationssyndrom (MDS), die neben einem charakteristischen neurologischen Phänotyp häufig auch an wiederkehrenden und schweren Infektionen mit starker Entzündung, insbesondere der Atemwege, leiden. Die Pathogenese dieser gehäuften Infektionen ist noch nicht geklärt. Beinahe alle Patienten weisen auch eine Duplikation des benachbarten IRAK1-Gens auf, welches das IRAK1-Protein kodiert. IRAK1 spielt eine Rolle im proinflammatorischen kanonischen NF-κB-Signalweg. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Duplikation von IRAK1 zu einer vermehrten NF-κB-vermittelten Inflammation bei Patienten mit MECP2/IRAK1-Duplikation führt. Wir führten erstmals eine systematische Literaturrecherche durch und verglichen den neurologischen und infektiologischen Phänotyp der bereits beschriebenen Patienten mit MECP2/IRAK1-Duplikationssyndrom. Zudem untersuchten wir den Einfluss der Überexpression von IRAK1 auf die kanonische NF-κB-Signalübertragung, indem die Produktion proinflammatorischer Zytokine gemessen und die IRAK1-Phosphorylierung und -Degradierung sowie der IκBα-Abbau nach Stimulation mit IL-1β und TLR-Agonisten in immortalisierten SV40-Fibroblasten, PBMC und Vollblut von 9 Patienten gemessen wurden. In der Literatur wurden bislang 546 Patienten beschrieben, davon 506 (93%) männliche und 40 (7%) weibliche Patienten. 78% (374/479) litten an wiederkehrenden oder schweren Infektionen, insbesondere der Atemwege, mit einem Unterschied in der Häufigkeit zwischen weiblichen (55%) und männlichen (83%) Patienten. Patienten wiesen eine Verdopplung bis Verdreifachung von IRAK1-Protein in Fibroblasten auf. Patienten und Kontrollen wiesen nach Stimulation mit IL-1β die gleichen Muster bei IRAK1-Phosphorylierung und -Abbau sowie IκBα-Abbau auf. Sowohl Patienten als auch gesunde Kontrollen zeigten eine ähnliche IL-6- und IL-8-Produktion nach Stimulation mit IL-1β und TLR2/6-Agonisten in SV40-Fibroblasten. In PBMC und Vollblut war die Zytokinproduktion nach Stimulation mit IL-1β und TLR4 und TLR2/6-Agonisten bei Patienten und Kontrollen gleich. Zusammenfassend konnten wir in unserer Kohorte keine Hinweise auf eine verstärkte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs bei MECP2/IRAK1-duplizierten Patienten finden. Daher gehen wir davon aus, dass diese Patienten nicht von einer therapeutischen Unterdrückung dieses Signalweges profitieren.
Weniger anzeigenMit fortschreitendem Lebensalter kommt es vermehrt zu funktionalen Einschränkungen sowie einer Zunahme chronischer Erkrankungen. Von diesen natürlichen Alterungsprozessen ist auch die Haut betroffen, welche infolgedessen anfälliger für das Auftreten von Hautschäden wird. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, präventive Effekte einer evidenzbasierten Pflegeroutine sowie adäquater Lagerung hinsichtlich der Vermeidung von Hautschäden im Alter und bei Pflegebedürftigkeit zu untersuchen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde zum einen eine explorative, kontrollierte, clusterrandomisierte, pragmatische Studie in der stationären Langzeitpflege in Berlin durchgeführt. Die Epidemiologie pflegerelevanter Hautschäden sowie Effekte der Implementierung eines evidenzbasierten Hautpflegealgorithmus, welcher Maßnahmen zu Prävention und Pflege der häufigsten pflegerelevanten Hautschäden vereint, wurden untersucht. Die Analyse von 314 Pflegeheimbewohnenden über 65 Jahre zeigte eine hohe Prävalenz pflegerelevanter Hautschäden, wie Xerosis cutis, Inkontinenz-assoziierte Dermatitis, Intertrigo, Skin Tears und Dekubitus. Skin Tears waren besonders mit kognitiven und physischen Einschränkungen, und Dekubitus war ebenfalls mit eingeschränkter Mobilität sowie erhöhter Pflegebedürftigkeit assoziiert. Nach der Einführung eines Hautpflegealgorithmus für sechs Monate war die kumulative Inzidenz der häufigsten pflegerelevanten Hautschäden, bis auf die Inkontinenz-assoziierte Dermatitis, in der Interventionsgruppe geringer als in der Kontrollgruppe. Neben der Verbesserung der Hautgesundheit konnte gezeigt werden, dass eine adäquate Hautpflege mit vorausgehendem Hautassessment in der Praxis umsetzbar ist. Zum anderen wurde eine Sekundärdatenanalyse einer randomisierten, kontrollierten, exploratorischen Studie mit Crossover-Design durchgeführt und in vivo Veränderungen sowie Assoziationen hautphysiologischer Parameter im Sakral- und Fersenbereich nach Druckbelastung beschrieben. Die Messungen erfolgten vor und nach 120-minütiger Liegedauer auf einer Standardschaummatratze. Bei beiden Studienarealen wurde eine Zunahme von Hautfeuchtigkeit, Hautrötung und Hauttemperatur festgestellt. Eine Korrelationsanalyse zeigte, dass eine Zunahme von Hautrötung und Hauttemperatur nicht miteinander assoziiert ist. Es ist anzunehmen, dass der einwirkende Druck eine mechanische Deformation der Haut und der darunter Zusammenfassung 2 liegenden Schichten bedingt. In der Folge verstärkt sich das Erythem. Dieses findet jedoch unabhängig von einer Veränderung des Mikroklimas, das heißt einer Zunahme von Hautfeuchtigkeit und Hauttemperatur, statt.
Weniger anzeigenTechnological advances have greatly enhanced our ability to study the microbiome and its interactions with the host on a genomic level. However, inconsistencies in wet lab protocols and analysis pipelines can impact the comparability and reproducibility of research findings, making it difficult to draw reliable conclusions and replicate experiments. Moreover, confounding factors such as diet, lifestyle, and antibiotic use hinder establishing links between microbiome features and disease signals. Using different case studies for addressing technical and analytical problems, this dissertation underscores the critical importance of standardization, confounder analysis, and translational animal models in advancing our understanding of the microbiome and its implications for human health. This thesis employed qualitative and quantitative methods to address these challenges. These methods provided insights into the factors contributing to variability. Moreover, statistical tools were applied to disentangle populations and investigate the effects of clinical, lifestyle, and experimental factors on gut and sputum microbiota. Furthermore, the translatability of knowledge gained from human studies to animal models was demonstrated through the presented PDE3A mutations model. Key findings from this research demonstrate that preanalytical factors, such as DNA extraction and collection protocols, can significantly influence the diversity and distribution of bacterial taxa. Extraction protocols emerged as a significant technical confounder akin to individual donor identity. Human read contamination and adapting pipelines for low biomass samples like sputum are also considered. A study on the sputum microbiome exemplifies the need for confounder-aware statistics in a clinical cohort, in which the effects of HIV and COPD status, antiviral treatment, medication, and lifestyle were disentangled. The developed protocols and applied tools hold potential for diverse study settings from preclinical to clinical. The established animal model, combined with the acquired knowledge of preanalytical factors and confounder analysis, poses a robust platform for future research on the role of the microbiota in hypertension.
Weniger anzeigenEinleitung: Ein suffizientes Infektionsmanagement ist von entscheidender Bedeutung für das Therapieergebnis von Intensivpatient*innen. Sowohl eine inadäquate wie auch Übertherapie mit Antibiotika hat negative Konsequenzen für Patient*innen wie auch den mikrobiologischen Selektionsdruck. ERIC ist eine Qualitätsverbesserungsstudie, die untersucht, ob ein virtuelles Netzwerk sowie die Implementierung von Qualitätsindikatoren in der Intensivmedizin mittels Telemedizin in der Lage ist, die Qualität der medizinischen Versorgung zu verbessern, um so die funktionellen Beeinträchtigungen der Überlebenden der Intensivstation zu verringern. In diesem Zusammenhang wurde ein QI-fokussierter Fragenbogen erstellt, in dem auch das Infektionsmanagement gemäß QI der DIVI Beachtung fand. Ziel dieser Doktorarbeit war es, den Einfluss von QI-fokussierten telemedizinischen Visiten auf den Antibiotikaverbrauch und das Infektionsmanagement zu untersuchen. Methodik: ERIC ist eine multizentrische, clusterrandomisierte, kontrollierte Studie im Stepped-Wedge-Design. 1462 Patient*innen wurden von 14 Intensivstationen in Berlin und Brandenburg zwischen 2018 und 2020 eingeschlossen. Für die Kommunikation und Datenerhebung mit den teilnehmenden Zentren wurde an der Charité - Universitätsmedizin Berlin eine telemedizinische Intensivstation (Tele-ITS) eingerichtet. In der Kontrollphase wurden die Patient*innen gemäß der Standardversorgung behandelt und die Einhaltung der QIs wurde überwacht. Nach dem Abschluss einer Blended-Learning-Schulung zu den QIs wechselten die ITS gemäß dem stufenweisen clusterrandomisierten Studienprotokoll in die Interventionsphase. Die Patient*innen erhielten täglich eine QI-zentrierte telemedizinische Visite durch erfahrene Intensivmediziner*innen der Tele-ITS. Kommunikation erfolgte über ein audiovisuelles Gerät. Dabei wurde im QI VI erfasst, ob und welche Antiinfektiva die Patient*innen erhielten. Zudem wurden Daten zur regelmäßigen mikrobiologischen Diagnostik erhoben sowie abgefragt, ob die Antibiotikatherapie innerhalb einer Stunde nach Diagnosestellung begonnen wurde. Ergebnisse: Insgesamt wurden 1462 Patient*innen für diese spezifische Fragestellung in einer Subgruppenanalyse ausgewertet. Patient*innen in der Interventionsgruppe hatten statistisch signifikant insgesamt weniger Tage Antibiotika erhalten (OR=0,66; p=0,043), einen höheren Carbapenemverbrauch (RR=1.64; [95%KI 1.11-2.44]; p=0.014), und eine höhere Wahrscheinlichkeit den QI VI zu erfüllen (OR=4,08; [95%KI 2,54-6,55]; p<0,001). Fazit: QI-fokussierte Televisiten können dazu beitragen, die Adhärenz zu Qualitätsindikatoren signifikant zu steigern und somit auch die Qualität der Versorgung zu verbessern.
Weniger anzeigenWohnungslosigkeit unter psychiatrisch stationären Patient*innen ist ein Thema, das bisher nur wenig erforscht wurde, wodurch ein Mangel an Verständnis für die damit verbundenen Faktoren besteht. Vergleichbare Studien in somatischen Abteilungen haben gezeigt, dass wohnungslose Patient*innen mit einer Reihe von Herausforderungen konfrontiert sind, die ihre Gesundheit und ihre medizinische Versorgung beeinträchtigen. Diese retrospektive Studie zielt darauf ab, Veränderung des Anteils wohnungsloser Personen unter stationär-psychiatrischen Behandlungsfällen über einen Zeitraum von 13 Jahren in einer psychiatrischen Universitätsklinik in Berlin, Deutschland, zu untersuchen sowie mit Wohnungslosigkeit in Verbindung stehende Faktoren zu identifizieren. Insgesamt wurden hierzu 1205 elektronische Patientenakten ausgewählt und analysiert. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Zunahme von 14,6 % in der Rate wohnungsloser psychiatrischer stationärer Patient*innen im Untersuchungszeitraum. Es wurden klinische Faktoren (Vorliegen einer Substanzgebrauchsstörung, psychotischen Störung, Traumafolgestörung und Persönlichkeitsstörung) und soziodemographische Faktoren (Geschlecht, Geburtsland und Vorliegen einer ambulanten Behandlung) identifiziert, die signifikant mit Wohnungslosigkeit assoziiert waren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der Übergang von wohnungslosen Patient*innen in therapeutische Einrichtungen nur äußerst selten direkt aus dem klinischen Setting erfolgt. Diese Ergebnisse unterstreichen die wachsende Zahl von Patient*innen, die in der psychiatrischen Versorgung mit prekären sozialen Situationen konfrontiert sind, und die Notwendigkeit, diesen Trend bei der Ressourcenallokation im Gesundheitswesen zu berücksichtigen. Die Umsetzung individualisierter Nachsorgelösungen in Verbindung mit unterstützenden Wohninitiativen und begleitender therapeutischer Begleitung könnte eine effektive Maßnahme sein, um diesem Problem entgegenzuwirken. Ein interdisziplinärer Forschungsansatz, der auch somatische Erkrankungen der Betroffenen aber auch Gesundheitssystemforschung zu Barrieren und Lösungen einbezieht, kann ebenfalls dazu beitragen, die Behandlung von wohnungslosen Personen zu verbessern und ihre ganzheitlichen Bedürfnisse besser zu adressieren.
Weniger anzeigenDisturbances in renal microcirculatory function contribute to renal pathologies such as acute kidney injury (AKI), chronic kidney disease (CKD) of different origin, and rejection of kidney transplants. A main pathophysiological factor is reduced nitric oxide (NO) bio-availability in the renal vasculature. Pharmacological activation of the natural receptor for NO, the soluble guanylyl cyclase (sGC), improves the renal outcome after experi-mental AKI or CKD. This thesis investigates the effect of sGC-activation in renal cortical and medullary microvessels in situations with NO-deficit, oxidation of sGC, and after hypoxia/re-oxygenation. Microvessels were dissected from freshly harvested kidney slices by hand. A custom-ized micro-perfusion system, situated on a stage of an inverted microscope, was used for the perfusion of isolated afferent and efferent arterioles of mice as well as medullary vasa recta from rats. The reactivity of the microvessels was analysed by measuring the changes in vessel luminal diameters in response to several pharmacological and physi-cal manipulations. The sGC activators BAY 58-2667, runcaciguat, and BAY 60-2770 were used. They have similar pharmacological actions. BAY 58-2667 and BAY 60-2770 dilated cortical and medullary microvessels, respectively, after inhibition of endothelial and neuronal NO-synthases by L-NAME and pre-constriction with angiotensin II (Ang II). Further, BAY 58-2667 dilated contrast medium (iodixanol) treated afferent arterioles, which have reduced NO-bioavailability. ODQ was administered to oxidize the sGC, which leads to the loss of NO binding of the enzyme. Under this condition, the dilator effect of run-caciguat on afferent and efferent arterioles was stronger compared to vessels pre-treated with L-NAME. Furthermore, BAY 58-2667 and BAY 60-2770 were able to dilate efferent arterioles and vasa recta, respectively, but not afferent arterioles after strong hypoxia and re-oxygenation in vitro. The data show that pharmacological sGC-activation dilates renal microvessels under the condition of NO deficiency, sGC oxidation as well as after hypoxia-re-oxygenation. The stronger effect of runcaciguat on vessels with oxidized sGC suggests improved action in kidneys with impaired redox balance as observed in AKI and CKD. The results suggest that sGC activation may compensate for NO deficiency and impaired sGC function in microvessels, which may contribute to its renoprotective effect.
Weniger anzeigenDas Ziel der vorliegenden Dissertation besteht darin, die verbreitete postoperative Maßnahme vom Tragen einer Bauchbandage (BB) nach einer Sublay-Operation zu untersuchen. Trotz Fortschritte in der offenen Hernienchirurgie fehlen klare Empfehlungen für die postoperative Phase nach Sublay-Operationen. Über zehn Ansätze existieren bezüglich der Anlage einer BB, jedoch ohne wissenschaftlichen Beweis. Eine benötigte Untersu- chung zur Verbesserung der Nachsorge wurde daher aufgrund der aktuell fehlenden klinischen Evidenz begonnen. Dazu wurde die ABIHR-II-Studie im Rahmen einer nationalen, prospektiven, randomisierten Multicenter-Pilotstudie entwickelt. Hiermit wurden die Wirkung von BB auf postoperative (14 Tage) Schmerzen als Primärendpunkt und die Wirkung auf postoperative Mobilität, Rezidiv, Serom und generelles Wohlbefinden als Sekundärendpunkt analysiert. Es wurden insgesamt 51 Patientinnen und Patienten (25 Frauen und 26 Männer) in eine BB-Gruppe (Interventionsgruppe) und eine Keine-BB-Gruppe (Kontrollgruppe) vor der Sublay-Operation randomisiert. Die Rekrutierung erfolgte über sechs deutsche Zentren. Die Patientinnen und Patienten wurden am 1., 2., 3., 4. und am 14. postoperativen Tag kontrolliert. Es zeigte sich kein statistisch relevanter Unterschied in postoperativen Schmerzen in den beiden Gruppen (BB-Gruppe, 17.1; Keine-BB-Gruppe, 16.6). Auch für Serome, Einschränkung der Mobilität und generelles Wohlbefinden fand sich kein signi fikanter Unterschied. Es ergabt sich aber eine statisch relevante niedrigere Wundinfektionsrate bei Patientinnen und Patienten der Interventionsgruppe am 14. postoperativen Tag (BB-Gruppe 4,8 % (n=1) vs. Keine-BB-Gruppe 27,8 % (n=5), p=0,004). Schließlich zeigte die ABHIR-II-Studie, dass die BB keine Wirkung auf die postoperative Rate von Seromen oder Schmerzen haben. Diese Ergebnisse widersprechen mehreren Studien, die die Wirkung von BB nach Lapa rotomien analysierten und die im Verlauf der Dissertation diskutiert werden. Die abweichenden Ergebnisse deuten auf den Bedarf von standarisierten Verlaufsuntersuchungen zur präziseren Datenerhebung hin. Eine Empfehlung zur Verordnung einer BB als Nachsorge der Sublay-Operation kann durch die Ergebnisse der ABIHR II nicht vorgenommen werden.
Weniger anzeigenCannabis is the most frequently used illegal substance in the world. This dissertation focuses on the cannabis use of Berlin college students, who are at particularly high risk for cannabis use disorders (CUD), due to: (a.) the high prevalence of cannabis use in his age group, (b.) the cultural context of Berlin’s nightlife scene, and (c.) decreasing perceived harmfulness of cannabis in a context of legalization debates. We collected a large data set on substance use via a web-based survey, with invitations sent out to nearly all students of Berlin’s public institutions of higher education. The data was analyzed using univariate descriptive statistics and multivariate logistic regressions. For the first publication (P1; Naegele et al., 2022), a motivation scale was developed using exploratory factor analysis. For the second publication (P2; Naegele et al., 2023), we merged two survey waves and analyzed cannabis use change within individuals over two years. The first publication P1 showed that Berlin college students endorsed coping motives for cannabis use more often than other populations in the literature. All cannabis use motives increased cannabis use frequency, but in the literature as in our data, mainly coping motives were associated with CUD. The second publication P2 showed that cross-sectional results differed from dynamic results regarding use change in longitudinal data. The main factors for cannabis use initiation were young age, high impulsivity, tobacco and alcohol use; compared to the main factors for cannabis use reduction, which were female gender, young age, internal LOC and no tobacco use. The strong contemporary (cross-sectional) effect of per-ceived harm did not translate into corresponding use change, and the intention to re-duce had no impact on the likelihood to reduce cannabis use. Our results confirmed previous results of the literature. Notably, our data corroborated the well-established link between coping motives and cannabis use-related problems. Additionally, some risk factors for cannabis use initiation in adolescence (e.g. impul-sivity, tobacco use) and reduction (e.g. LOC) could be confirmed in our sample of young adults. Our results showed that Berlin college students were a particular population, who both used cannabis more frequently and were at higher risk of CUD. Further research will be necessary to verify whether some novel results of this research hold outside the Berlin college population. In particular, factors of cannabis use change beyond adolescence have been studied very little. We found that well-established fac-tors for use initiation in adolescence (e.g. religiosity, male gender) or use cessation (e.g. religiosity, LOC) could not be confirmed for our sample of young adults.
Weniger anzeigenHintergrund Das erhöhte Risiko für major adverse cardiac events (MACE) bei technisch komplexen Koronarinterventionen (PCI) ist durch Studien belegt. Die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) empfehlen nach akutem Koronarsyndrom (ACS) eine Berücksichtigung der technischen Aspekte einer komplexen PCI in der Auswahl der dualen Plättchenhemmung (DAPT). Bei komplexer elektiver PCI wird hingegen keine Adaptation der DAPT empfohlen.
Ziele Ziel dieser Studie war eine Analyse der Real World Data zu Verordnung und Fortführung der dualen Plättchenhemmung nach komplexen elektiven PCI am untersuchten Zentrum. Des Weiteren sollten verschiedene Dauern der DAPT hinsichtlich der Langzeitergebnisse verglichen werden.
Methodik Alle elektiven PCI am Campus Virchow-Klinikum des Jahres 2019 wurden anhand definierter Kriterien in einfache und komplexe PCI eingeteilt. Kriterien für komplexe PCI waren eine Stentlänge > 60 mm, Implantation von ≥ 3 Stents, Bifurkationsstenting, PCI im linken Hauptstamm, PCI in ≥ 2 Gefäßen und PCI in chronisch verschlossenen Koronargefäßen (CTO). Patientinnen und Patienten mit komplexer PCI wurden anhand der Dauer der verordneten DAPT in zwei Kohorten unterteilt (≤ 6 vs. > 6 Monate DAPT). Bei einem telefonischen Follow-up 24Monate nach Intervention wurden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer nach MACE, Blutungen, Lebensqualität und Beschwerdefreiheit (Angina pectoris (AP), Luftnot) befragt. Als MACE waren kardiovaskulärer Tod, Restenose und Myokardinfarkt definiert.
Ergebnisse Von 757 elektiven Koronarinterventionen erfüllten 178 die Kriterien einer komplexen PCI. 112 Patientinnen und Patienten nahmen am Follow-up nach 24 Monaten teil. Davon erhielten 58,6 % eine längere DAPT als die empfohlenen 6 Monate. Besonders Patientinnen und Patienten nach Hauptstammintervention erhielten signifikant öfter eine DAPT von mehr als 6 Monaten (71,8 %, p = 0,037). Bei den MACE-Raten (15,2 % bei DAPT ≤ 6 Monaten vs. 12,3 %, p = 0,659) zeigten sich zwar ein Trend, insgesamt aber wie bei den Blutungsereignissen (8,7 % bei ≤ 6 Monaten DAPT vs. 3,1 %, p = 0,197) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten. Die Gruppe der ≤ 6-monatigen DAPT gab beim Follow-up häufiger AP-Beschwerden (36,8 % vs. 16,7 %, p = 0,029) und eine niedrigere allgemeine Lebensqualität (63,7 vs. 71,7 Punkte, p = 0,063) an.
Schlussfolgerungen In den Leitlinien der ESC fehlt die einheitliche Definition einer komplexen elektiven PCI und eine entsprechende Adaptation der empfohlenen Dauer der DAPT. Patientinnen und Patienten nach komplexer PCI erhalten infolgedessen in der Mehrzahl der Fälle eine längere DAPT als die empfohlenen 6 Monate. Im untersuchten Kollektiv zeigte sich nach verlängerter DAPT ein Trend zu niedrigerer MACE-Rate und verbesserter Lebensqualität bei gleichbleibendem Blutungsrisiko.
Weniger anzeigenAntipsychotika (AP) werden bei Kindern/Jugendlichen mit psychischen Erkrankungen zur symptomatischen Therapie häufig verwendet. Zu den verschiedenen Nebenwirkungen der AP zählen unter anderem metabolische Nebenwirkungen, Prolaktinerhöhungen und potenzielle sexuelle Dysfunktionen (SDs). Es existieren nur wenige Daten in dieser Altersgruppe, welche sowohl verschiedene AP vergleichen als auch Prolaktin und SDs basierend auf Fragebögen erfassen. In der nicht randomisierten Kohortenstudie wurden 4- bis 17-Jährige für bis zu 12 Wochen untersucht, die eine AP-Therapie mit Aripiprazol (ARI), Olanzapin (OLA), Quetiapin (QUE) oder Risperidon (RIS) begannen. Baseline und anschließend monatlich wurden die Prolaktin-Spiegel morgendlich nüchtern gemessen sowie die SDs anhand von strukturierten Fragebögen erfasst. Die statistischen Analysen wurden mit Omnibus-Tests und Post-hoc-Analysen durchgeführt. Insgesamt wurden 396 Kinder/Jugendliche für durchschnittlich 10,6 ± 3,5 Wochen nachverfolgt. Die Spitzen-Prolaktin-Spiegel waren bei vier Wochen am höchsten mit RIS (56,1 ng/mL), gefolgt von OLA (31,4 ng/mL), QUE (19,5 ng/mL), und ARI (7,1 ng/mL), p < 0,0001. Hyperprolaktinämie-Inzidenzen waren bei vier Wochen am größten mit RIS (93,5%), gefolgt von OLA (76,4%), QUE (39,7%) und ARI (5,8%), p < 0,0001. Mindestens eine neu aufgetretene SD hatten 26,8% der Teilnehmenden (RIS: 29,4%, QUE: 29,0%, OLA: 25,5%, ARI: 22,1%, p = 0,59). Die häufigsten SDs waren Menstruationsstörungen (28,0%), verminderte Erektionen (14,8%) und verminderte Libido (8,6%). Die selteneren SDs waren Gynäkomastie (7,8%), Galaktorrhö (6,7%) und Mastalgie (5,8%). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den SD-Inzidenzen der verschiedenen AP, die RIS-abhängige Galaktorrhö ausgenommen, p = 0,0008. Postpubertäre Mädchen hatten häufiger SDs (37,8%). Es zeigten sich keine signifikanten Assoziationen zwischen neuem Auftreten von SDs und der Diagnose einer Depression oder deren medikamentöser Behandlung. Nur 2,0 % brachen die AP-Therapie wegen SDs ab, hauptsächlich mit RIS. Es wurde keine signifikante Assoziation zwischen Hyperprolaktinämie und Kopfschmerzen festgestellt, mit Ausnahme einer spezifischen Assoziation in der 12. Woche. In dieser großen Kohortenstudie wurden wie erwartet bei RIS, gefolgt von OLA die größten Prolaktinerhöhungen und Hyperprolaktinämie-Inzidenzen festgestellt. QUE und insbesondere ARI hatten einen geringen bis keinen Effekt auf Prolaktinerhöhungen. Wider Erwarten gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den SD-Inzidenzen der verschiedenen AP, die RIS-abhängige Galaktorrhö ausgenommen, sodass SDs und hohe periphere Prolaktinspiegel scheinbar unabhängig voneinander auftreten. Es resultierten leitlinienverändernde Ergebnisse in der Kinder- und Jugendpsychiatrie, sodass bei Kindern/Jugendlichen, die mit Prolaktin-erhöhenden AP behandelt werden, routinemäßig und nicht nur nebenwirkungs-getriggert Prolaktinspiegel bestimmt werden sollten.
Weniger anzeigenPsoriasis and atopic dermatitis (AD) represent two of the world’s most common chronic inflammatory skin diseases. Although the pathogenesis of these conditions differs, both are associated with an impaired skin barrier function (SBF). The SBF is predominantly based on an intact stratum corneum (SC) as the outermost layer of the skin. Confocal Raman microspectroscopy (CRM) proves to be a highly precise method for the SC investigation. So far, the SBF of psoriatic and atopic SC have mainly been analysed using the transepidermal water loss (TEWL) as an SBF-defining parameter. Although TEWL is a widely used method, it is prone to artefacts and contains no specific molecular depth information. Therefore, we recruited 19 psoriasis and 21 AD patients to compare SBF-relevant molecular parameters between lesional and non-lesional skin non-invasively and in vivo using CRM. The analysis of the parameters was carried out for the first time over the entire SC thickness and as depth-dependent functions to elucidate the fine structure of the SC. Our results for psoriasis reveal a lower total concentration of intercellular lipids (ICL), a shift in lamellar ICL organization towards gauche conformation, and a decrease in the denser orthorhombic lateral ICL organisation in the lesional SC. Additionally, we observe a lower concentration of the natural moisturizing factor (NMF) and water molecules, along with a strong tendency towards less tightly-bound water molecules in the lesional SC. Furthermore, lesional SC exhibits a less stable secondary keratin structure with reduced α-helices and an altered tertiary keratin structure with a higher degree of folding. Our results for AD show a lower ICL and carotenoid concentration, as well as a reduced orthorhombic lateral ICL organization in the lesional SC. We also observe a lower NMF concentration, altered secondary and tertiary keratin structure, and a tendency towards increased strongly-bound water molecules in the lesional SC. These findings reveal clear structural alterations, indicating an impaired SBF in lesional compared to non-lesional SC of psoriatic and atopic skin. The results are critically discussed in comparison to other studies on psoriatic and atopic skin, as well as results obtained with the same CRM method on healthy skin. Unresolved issues requiring further investigation are addressed. A thorough understanding of molecular alterations between lesional and non-lesional skin is not only interesting from a pathophysiological perspective, but is also crucial for the development of targeted topical and systemic therapies for these conditions. Their effectiveness could be well monitored through interventional studies using our CRM method.
Weniger anzeigenAt the onset of the COVID-19 pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2), which evoked in Wuhan, China in 2019, patients with inborn errors of immunity were considered as high-risk group prone to more severe disease. Primary antibody deficiencies (PAD) represent the largest group of these immunodeficiencies. In addition to quantitative immunoglobulin deficiency, a qualitative impairment of humoral immunity occurs, that is characterized by a lack of specific antibody (Ab) response after infection or vaccination. An initial observational clinical study during early pandemic stage confirmed the increased incidence of morbidity and mortality due to COVID-19 in PAD. At the beginning of this doctoral thesis, mechanisms of cellular and humoral immune responses to SARS-CoV-2 infection and vaccination in PAD remained elusive. The conducted experimental studies involved the analysis of polyfunctional T cell responses by flow cytometry along with Ab status and functional B cell memory determined by ELISA and ELISpot techniques. Study 1 was the first among literature to demonstrate T cell immunity to human endemic coronaviruses and their potential for SARS-CoV-2 cross-reactivity in 7/11 PAD. However, compared with uninfected and convalescent healthy individuals, detection frequency and polyfunctional capacity were lower in the patient group. In order to better understand the importance of specific COVID-19 Ab response, study 2 examined T cell and innate immune responses of severe COVID-19 PAD cases without seroconversion. Although all PAD investigated had intact polyfunctional T cell immunity and no impaired type I interferon response, frequent SARS-CoV-2 viremia and persistent viral shedding up to 127 days were observed. Study 3 examined COVID-19 vaccination response in PAD patients. Here, specific Ab responses in PAD showed significantly reduced avidity compared with healthy individuals. In addition, the majority of seroconverted PAD failed to from a functional B-cell memory. T cell response was intact in 100% of patients with, and in 83% of patients without SARS-CoV-2 Ab responses. Reactive follicular T helper cells were increased in Ab-positive PAD. In summary, the studies indicate normal T cell responses in PAD subsequent to SARS-CoV-2 infection or vaccination. Unvaccinated PAD without a SARS-CoV-2 Ab response showed more severe disease progression and prolonged mucosal viral persistence. While clinical data support the value of prophylactic vaccine-induced T cell immunity, qualitative differences in the avidity and functional memory formation of humoral immunity in vaccinated PAD highlight the need for a more nuanced assessment beyond the binary classification of seronegative and –positive patients. The long term value of therapeutic measures, such as the use of monoclonal Ab and the significance of IgG replacement therapy from immunized donors, has not yet been sufficiently clarified in this patient group.
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