The advent of two-dimensional van der Waals materials brought with it the remarkable po- tential to realize tunable correlated phases of matter. This thesis delves into the rich physics of these materials, focusing on platforms based on graphene and transition metal dichalcogenides, which have experienced significant progress in recent years. The main themes include interband coherence, moiré physics, and electrostatics. As a first example, this thesis considers layered materials as a platform to realize exciton con- densates, in which electron-hole pairs spontaneously and coherently condense. Characterized by interband coherence, we demonstrate how the exciton condensate phase can be probed using scanning tunneling microscopy. The paradigm of stacking and twisting layers of materials has been remarkably successful, forming a long-wavelength moiré pattern and producing flat bands under certain conditions. The prime example is magic angle twisted bilayer graphene, which hosts correlated insulating and superconducting phases, even though a single graphene layer does not show either phase. The prime theoretical candidate ground state for the correlated insulators in twisted bilayer graphene is the Kramers intervalley coherent state, which is analogous to an exciton condensate. In this thesis, we find that this state is uniquely protected from certain types of disorder by an analog of Anderson’s theorem. Going beyond bilayers, twisted N -layer graphene moiré structures have recently been shown to exhibit robust superconductivity similar to twisted bilayer graphene. For N = 4 and N = 5, the phase diagram features a robust superconducting pocket extending beyond full filling of the flat bands, presenting an experimental puzzle. We show in this thesis, how a careful considera- tion of the three-dimensional nature of the devices, particularly by taking into account out-of- plane electric fields, naturally explains this puzzle. An important feature of layered materials is the ability to control their charge doping, n, and electric displacement field, D, by adjusting top and bottom gate voltages, where n and D are given by linear combinations of the gate voltages. While typically, system properties are assumed to be primarily tuned by D, recent experiments on graphene multilayers revealed features seemingly sensitive only to a single gate voltage. As part of this thesis, we explain these features. The long-wavelength moiré pattern features an enlarged unit cell, and in the last part of this thesis, we explore two surprising consequences of this. Firstly, we study the real-space textures of wavefunctions in moiré systems, which, due to their large unit cell, are experimentally ob- servable in local tunneling experiments. Secondly, we explore the effect of magnetic field on the topological bands in twisted bilayer transition metal dichalcogenides, where the large unit cell enables access to the so-called Hofstadter regime. We find that the effect of external magnetic field is most dramatic when it “cancels” the effective field arising due to the band topology. Re- markably, for zero-field bands that resemble Landau levels, cancelling the effective field by an external magnetic flux recovers a nearly-free parabolic dispersion.
Weniger anzeigenHintergrund: Lithium wird unter anderem zur Phasenprophylaxe bei bipolar affektiven Störungen und in der Augmentationstherapie unipolarer Depressionen eingesetzt. Aufgrund seiner geringen therapeutischen Breite besteht ein erhöhtes Intoxikationsrisiko. Zudem können Intoxikationssymp-tome bereits bei hohen therapeutischen Lithiumspiegeln eintreten. Welche Faktoren mit schweren Verläufen assoziiert sind ist nicht vollständig verstanden. Zudem liegen über die Ursachen und die Behandlungsrealität von Lithiumintoxikationen in Deutschland nur wenige Daten vor. Methoden: Es wurden alle Fälle von hohen therapeutischen Lithiumspiegeln (1,1-1,2 mmol/l) und Lithiumintoxikationen (> 1,2 mmol/l) an der Charité zwischen März 2013 und Oktober 2020 ana-lysiert. Die Intoxikationscharakteristika wurden aus Falldokumentationen extrahiert und deskriptiv ausgewertet. In einem zweiten Schritt wurde mit einer logistischen Regression nach Faktoren ge-sucht, die mit schweren Intoxikationssyndromen assoziiert sind. Ergebnisse: Es wurden insgesamt 151 Fälle von Lithiumintoxikationen und hohen therapeutischen Lithiumspiegeln identifiziert, die auf ein Gesamtsample von 136 Patientinnen und Patienten entfie-len (58,8 % Frauen, Durchschnittsalter 54,7 Jahre, SD 16,7). Chronische Intoxikationen, d. h. Spiegelerhöhungen aufgrund von reduzierter Lithium-Clearance, machten 66,9 % der Fälle aus. Akute und akut-auf-chronische Lithiumintoxikationen, d. h. Spiegelerhöhungen aufgrund einer Mehreinnahme von Lithium, machten 12,5 bzw. 19,9 % der Fälle aus. Medikamente, welche das Intoxikationsrisiko erhöhen, befanden sich bei 40,4 % der Patientinnen und Patienten in der Vor-medikation. 19,8 % der Patientinnen und Patienten entwickelten ein moderates oder schweres Into-xikationssyndrom, davon drei Patientinnen und Patienten unter hohen therapeutischen Lithium-spiegeln. Es gab zwei Todesfälle, welche jedoch nicht durch die Lithiumintoxikation bedingt wa-ren, sowie zwei Fälle mit Residualsymptomatik. Ein höherer Lithiumspiegel (OR 2,81 (95% KI[1547, 5,117]), sowie ein fiebriger Infekt als Intoxikationsursache (OR 17,985, 95% KI [4,045, 79,951]) waren signifikant mit moderaten und schweren Intoxikationssyndromen asso-ziiert. In 37,5 % der Fälle waren keine Psychiaterinnen oder Psychiater in die Therapie involviert; in diesen Fällen kam es nach der Akutbehandlung signifikant seltener zu einer Dosisanpassung (χ²(1)=9,683, p=0,002). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse zeigen, dass es auch unter hohen therapeutischen Lithium-spiegeln zu relevanter Intoxikationssymptomatik kommen kann. Durch regelmäßige Evaluation von Kontraindikationen und Risikofaktoren könnte einem Teil der Lithiumintoxikationen vorgebeugt werden. Es wurde ein Zusammenhang zwischen fiebrigen Infekten als Intoxikationsursache und klinisch relevanten Intoxikationssyndromen beobachtet. Bei fiebrigen Infekten sollten demnach eine besonders engmaschige Betreuung und ggf. präventive Maßnahmen, wie eine vorausschauende Dosisreduktion, erfolgen.
Weniger anzeigenAnti-NMDA receptor encephalitis (NMDARE) is an autoimmune disorder marked by the production of antibodies against the NMDA receptor, an ionotropic glutamate receptor in the central nervous system. NMDA receptors play a crucial role in synaptic plasticity and neurotransmission. The presence of these auto-antibodies results in decreased NMDA receptor levels, leading to diverse neurological and psychiatric manifestations including psychosis, seizures, and movement disorders. Routine clinical structural magnetic resonance imaging (MRI) often fails to detect abnormalities despite severe disease manifestation. Conversely, advanced imaging methods like resting-state functional MRI consistently reveal disrupted functional connectivity (FC) associated with disease symptoms. In general, resting-state FC refers to the temporal coherence of intrinsic, spontaneous brain signals across different regions. Traditional FC analysis are limited to a static view of brain activity as they average FC over the entire scan. In contrast, new dynamic time-resolved analysis methods capture temporal fluctuations in FC, providing valuable insights into the dynamic nature of brain activity with increased temporal resolution. This thesis work applied these novel methodological advancements to study functional dynamics and its clinical relevance in NMDARE patients from two perspectives: In Study I, spatial and temporal patterns of four major FC states were identified and compared between patients and healthy controls. In Study II, a novel, graph-based method was used to investigate alterations in the sequence of state exploration, which refers to transitions between different patterns of spontaneous brain activity over time. In Study I, NMDARE patients exhibited alterations in FC in three out of four states, along with a shift in the amount of time spent in different states. Patients also showed increased volatility in state transitions, correlating with disease severity. Using machine learning, dynamic FC models outperformed static models in discriminating patients from controls. These findings highlight state-dependent changes and distinct dynamic profile of state dynamics in NMDARE. Study II complemented these findings and further investigated alterations in the dynamics of state exploration and transition trajectories, revealing reduced resilience of state transitions and compromised transition networks associated with disease severity. Overall, our analyses demonstrate that NMDARE is linked to a clinically significant destabilization of brain state transitions, providing new insights into the functional reorganization of brain dynamics in this disease. Moreover, our results highlight the potential of time-resolved FC analyses as a means of identifying novel biomarkers in NMDARE and other neuropsychiatric disorders.
Weniger anzeigenEinleitung: Zerebrale Inflammation und neuronaler Zelltod spielen eine wichtige pa-thophysiologische Rolle bei der Entwicklung einer Hirnschädigung nach Subarachno-idalblutung (SAB). In früheren Studien wurden eine Reihe von SAB-induzierten Ent-zündungsprozessen im Gehirn nachgewiesen: Mikroglia-Akkumulation, Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und neuronaler Zelltod. Die Beendigung dieser entzündlichen Prozesse ist von größter Bedeutung für die Wiederherstellung der Gewebehomöostase nach SAB. Daher wurde in dieser Arbeit die Resolutionsphase dieser Inflammationsprozesse experimentell im SAB-Mausmodell untersucht, wobei die Möglichkeit einer mögliche tertiären Hirnschädigung bei unvollständiger Rückbildung der Inflammation berücksichtigt wurde.
Methoden: Die Auslösung der experimentellen SAB wurde durch das endovaskuläre Filament-Perforationsmodell bei Mäusen durchgeführt. Die Tiere wurden an den Ta-gen 1, 7, 14 und nach 1, 2 und 3 Monaten nach der SAB sakrifiziert. Histologische Gehirnschnitte wurden anschließend in den jeweiligen Gruppen für Iba-1 (Mikroglia/Makrophagen), für NeuN (Neuronen) und mittels TUNEL-Färbung (Apoptose) immunmarkiert. Die Anzahl der Mikroglia und Neuronen wurde in allen Versuchsgruppen zu allen Zeitpunkten in den definierten Regionen erfasst. Zusätzlich wurde die Genexpression verschiedener proinflammatorischer Zytokine in Ganzhirnlysaten mittels qPCR sowie die IL6-Proteinmenge mittels ELISA untersucht. Sham-Mäuse dienten hier als Kontrollen.
Ergebnisse: Es konnte eine wiederhergestellte Gewebehomöostase aufgrund einer signifikanten Verringerung der Mikroglia-/Makrophagenanzahl, der neuronalen Apoptose und der IL6-Proteinkonzentration auf Sham-Niveau einen Monat nach SAB beobachtet werden. Allerdings war die Genexpression von IL6 und TNFα nach einem bzw. zwei Monaten nach SAB weiterhin signifikant erhöht. Die Genexpression von IL1β erreicht am Tag 1 ihr Maximum, wohingegen zu späteren Zeitpunkten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt werden konnten.
Diskussion: Obwohl eine Auflösung der Entzündung auf histologischer Ebene beobachtet werden konnte, deutet die Überexpression der untersuchten proinflammatorischen Zytokine auf eine potenzielle tertiäre Hirnschädigung durch unvollständige Auflösung auf molekularer Ebene hin. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ablaufenden Prozesse - Inflammation und Resolution – über einen deutlich längeren Zeitraum ablaufen als zunächst angenommen. Die Auflösung der Inflammation und die Wiederherstellung der Gewebehomöostase spielen insbesondere eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Krankheit und zeigen mögliche Auswirkungen auf die Hirnschädigung und das Outcome nach SAB. Daher ist davon auszugehen, dass ein neuer therapeutischer Ansatz bei der Behandlung von zerebralen Entzündungen nach SAB sorgfältig überdacht werden sollte. Eine Beschleunigung der Auflösungsphase auf zellulärer und molekularer Ebene könnte in diesem Zusammenhang ein möglicher Ansatz sein.
Weniger anzeigenBackground. Advances in medical imaging play a major role in accurate diagnosis of cancer and treatment planning. Dynamic contrast enhanced (DCE)-MR imaging for example can be used to quantitatively analyse tumor and vascular structures in clinical oncology. The recent advances in Deep-Learning (DL) techniques had shown great progress in quantitative parameter estimation. However, quantitative analysis of DCE-MR images is challenged by the lack of high-quality training data, the need of techniques robust to noise in the data, and difficulty in interpretation of the quality of the obtained quantitative parameters. In the DL-process, the intrinsic ambiguity of the data propagates to the estimated quantitative parameters. Moreover, the training data of the DL-network may mismatch the application data. These factors lead to uncertain parameter estimates. Aim. The aim of this work is to develop a DL-framework for a joint estimation of quantitative parameters and their respective uncertainties. Methods. The work was composed of three tasks: i) Simulation of time-concentration curves by applying quantitative parameters and arterial input functions extracted from in-vivo data to a tracer-kinetic model (i.e., extended Tofts (eTofts) model); ii) Training of Bayesian Neural network (BNN) using the simulated data; and iii) Inference of the parameters and uncertainties by application of in-vivo DCE-MR images. The images were acquired for five male patients (56±8 years and, 88±11kg) with hepatic metastases. The estimated quantitative parameters by the proposed framework were compared with the reference method (i.e., non-linear-least-squares fit (NLLS fit)). Results.The BNN provided more accurate quantitative parameter estimates (for simulated data) and provided parameter estimates more robust to noise of the input concentration curves (for in-vivo data) as compared to the NLLS fitting. The RMSE for the BNN were smaller than the NLLS fit by 33%±1.9%, 22%±6%, 89%±5% for k_trans,〖 v〗_e and v_p on overage for 0% to 15% noise levels, respectively. The AIC values for the BNN were smaller by 28.5%±7.5%, 12.7%±6%, 12.2%±2.7% than the NLLS fit for k_trans, v_e and v_p on overage for 0% to 15% noise levels, respectively. The quantitative parameters yielded increased aleatoric uncertainties when the noise level in the time-concentration curves was increased. The epistemic uncertainty increased when there was a mismatch between the training and application data or less training data. Conclusion. The proposed framework provided more accurate quantitative parameter estimates than the NLLS fit, and uncertainty estimates, which explained the intrinsic ambiguity of the data (aleatoric uncertainty) and inadequacy of the trained DL-network to characterize the in-vivo data (epistemic uncertainty).
Weniger anzeigenStructural variants (SVs) are of major importance for the field of cancer genomics as well human genetics. Their reliable detection and functional interpretation are still an important limitation to both fields. In this work, we applied SV detection methods based on gDNA long-read sequencing and high-throughput chromosome confirmation capture (Hi-C) to samples from patients with acute myeloid leukemia (AML) as well as patients with germline genetic disorders in order to develop a novel workflow for SV detection. This integrated workflow enabled us to characterize the SV landscape of the AML subtype of AML with complex karyotype (CK-AML), which is associated with a very poor prognosis and therapy resistance. The complexity of the structural variants that we identified exceeds the previous knowledge about complex genomic rearrangements in CK-AML and existing concepts like chromothripsis. The extreme local complexity in one CK-AML case reached up to an SV cluster of 31 breakends in a region only 2.7 kilobases in size, detectable with both Hi-C and gDNA long-read sequencing. These extremely complex SVs consisted in large part of focal amplifications and were enriched in the proximity of mammalian-wide interspersed repeat (MIR) elements. To get additional insight into the functional consequences of these structural variants, we further characterized the transcriptome of the cohort using RNA and long-read direct cDNA sequencing. This enabled us to identify novel fusion transcripts such as USP7::MVD. In the differential gene expression analysis, we identified new as well as previously described candidate genes associated with CK-AML. Our integrated structural variant detection workflow enabled us to identify complex genomic rearrangements with very high resolution and accurate elimination of likely false-positive SVs in the datasets. Our workflow can help to further elucidate the structure and consequences of complex genomic rearrangements in the future.
Weniger anzeigenEinleitung: Die Funktionalität von Enzymen kann durch genetische Alterationen – vor allem Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs, engl. Single Nucleotide Polymorphisms) – und andere Faktoren variieren. Die Prämisse der personalisierten Pharmakotherapie ist, den Metabolismus von Pharmaka für jede*n Patient*in individuell zu betrachten. Durch Zuhilfenahme patient*innenspezifischer Daten (SNPs, Laborparameter, Lebensgewohnheiten, laufende Pharmakotherapien) und deren Auswertung mittels künstlicher Intelligenz (KI) kann eine optimierte Medikamentenauswahl getroffen werden, wodurch Drug-Drug-Gene Interactions (DDGIs) reduziert und unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) vermieden werden können. Dadurch kann letztlich eine bessere Behandlungsqualität erreicht werden. Studienziel: Ziel der vorgelegten Arbeit war es aus einer breiten Auswahl von Medikamenten diejenigen Medikamentenklassen herauszufiltern, die vermehrt Medikamente enthalten, deren Einnahme ein besonders hohes Risiko von DDGIs birgt. Innerhalb dieser Medikamentenklassen sollten dann Ranglisten der Medikamente erstellt werden, um die unterschiedlichen Risikoprofile der einzelnen Medikamente anhand einer Übersichtsgrafik untereinander vergleichen zu können. Diese Übersicht soll praktizierende Ärzt*innen bei der Auswahl von Medikamenten unterstützen, wenn keine patient*innenspezifische (Metabolismus-)Daten vorhanden sind. Methodik: Der Metabolismus von 633 Medikamenten aus 85 Medikamentenklassen wurde für 184 kaukasische Patient*innen evaluiert, wobei mithilfe der Drug-PIN®-Software patient*innenspezifische DDGI-Profile erstellt wurden. Jedes Medikament wurde hinsichtlich des Risikos für UAWs bzw. des therapeutischen Effekts für jede*n Patient*in entweder als „verwendbar“, „nicht zu präferieren“ oder „nicht zu empfehlen“ eingestuft und für jede der drei Kategorien eine Matrix erstellt. Die Medikamentenklassen wurden anschließend innerhalb der Kategorien miteinander verglichen, um letztlich zu evaluieren, in welchen Medikamentenklassen für eine hohe Anzahl an Pati-ent*innen viele Medikamente als „nicht zu präferieren“ oder „nicht zu empfehlen“ eingestuft wurden. Innerhalb dieser als kritisch identifizierten Medikamentenklassen wurde weiter untersucht, welche Medikamente wie häufig als „nicht zu empfehlen“ eingestuft wurden. Auf Basis der Ergebnisse wurden Ranglisten für die verschiedenen Medikamentenklassen erstellt und in einer Übersichtgrafik zusammengefasst. Ergebnisse: Von den anfangs eingeschlossenen 633 Medikamenten aus 85 Medikamentenklassen flossen aufgrund unzureichender Datenlagen letztlich noch 281 Medikamente aus 34 Medikamentenklassen in die Ergebnisse ein. Als kritische Medikamentenklassen stellten sich Selektive Serotonin- bzw. Serotonin-Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer (SSRIs/SNRIs), Protonenpumpeninhibitoren (PPIs), Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs), Cyclooxygenase-2 (COX-2) - Inhibitoren, H2-Antagonisten und AT1-Antagonisten heraus. PPIs und SSRIs/SNRIs zeigten dabei die höchsten Risikoprofile. Die Ergebnisse für die einzelnen Medikamente variierten auch innerhalb der Medikamentenklassen stark. Schlussfolgerung: DDGIs sind häufig vorkommende Ereignisse bei gängig verabreichten Medikamenten. Durch die Individualisierung der Pharmakotherapien kann das Auftreten von DDGIs reduziert und bessere Therapieergebnisse erreicht werden.
Weniger anzeigenEinleitung: Die tiefe Venenthrombose ist eine häufige Erkrankung mit einer Inzidenz von bis zu 7 %. Folgen einer insuffizienten Therapie können dauerhafte Schäden des venösen Abflusssystems sein. Patienten/-innen mit einem postthrombotischen Syndrom (PTS) leiden unter Schwergefühl, Parästhesien, Schmerz und trophischen Hautveränderungen der Beine, die den Alltag und auch die Lebensqualität wesentlich einschränken können. Neue interventionelle Methoden wie die Ultraschall-gestützte Katheterlyse (EKOS-Lyse) allein oder in Kombination mit Stenting und Ballonangioplastie (PTA/Stent) sollen okkludierte Gefäßlumina sicher wiedereröffnen, Schäden an Klappen verhindern und das Risiko systemischer Blutungen gegenüber der konventionellen systemischen Antikoagulation durch die lokale Anwendung reduzieren. Patienten und Methoden: Insgesamt wurden 28 Patienten/-innen in die Studie eingeschlossen. Sie hatten im Zeitraum 2015 -2019 in der Klinik für Gefäßchirurgie am Charité Campus Benjamin Franklin zur Therapie ihrer tiefen Venenthrombose PTA/Stent, EKOS-Lyse oder eine Kombination beider Verfahren erhalten. Untersucht wurden die Inzidenz des Postthrombotischen Syndroms mittels der Villalta-Skala, die Lebensqualität mittels VEINES-Sym/QoL-Fragebogen und die Venenfunktion mittels Venenverschlussplethysmographien (VVP) und Venenfunktionstests (VFT). Die statistische Analyse erfolgte mit IBM® SPSS® Version 25. Ergebnisse: 57,14 % der Patienten/-innen haben ein Postthrombotisches Syndrom. Häufigste Beschwerden sind Gefühlsstörungen (57,1 %), Schweregefühl (53,6 %) und Schmerz (39,3 %). Alle Patienten/-innen haben auf lange Sicht eine hohe Lebensqualität und geringe Symptomlast ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen unterschiedlicher Interventionen (QoL 71,90 IQR 31,70, p = 0,735; Sym 72,50 IQR 47,25, p = 0,965). Patienten/-innen mit einem PTS haben eine signifikant geringere Lebensqualität und höhere Symptomlast (p = 0,003 vs. p = 0,003). Ein Zusammenhang zwischen pathologischen Ergebnissen in VVP und VFT und dem Vorhandensein eines PTS konnte nur für die Füllzeit festgestellt werden (p = 0,019). Es besteht eine signifikante Korrelation zwischen pathologischer bzw. normwertiger Füllzeit und der Höhe der Symptomlast (p = 0,009) und Lebensqualität (p = 0,019). Diskussion: Durch weite Streuung der Ergebnisse und wenig Signifikanz aufgrund unserer kleinen Fallzahl sollten zur Bestätigung unserer Erkenntnisse weitere Studien mit mehr Teilnehmern und längerem Untersuchungszeitraum initiiert werden.
Weniger anzeigenExposure to pesticides while pregnant is linked to negative outcomes for the developing fetus. We measured leukocyte telomere length (TL) in pregnant Palestinian women and analyzed the data in relation to urinary organophosphate (OP) metabolite levels, demographic factors, lifestyle, diet, and birth outcomes. Women with high urine diethylphosphate (DE) metabolite levels had shorter telomeres. In contrast, dimethylphosphate (DM) metabolite levels were associated with lower birth weight but not telomere shortening. Proximity to agriculture correlated with shorter telomeres. Frequent organic food consumption was linked to shorter telomeres, while some possibly less contaminated vegetables correlated with longer telomeres. In conclusion, DE-metabolite levels and agricultural factors are associated with accelerated telomere shortening, while DM-metabolites may impair fetal growth independent of telomere length.
Weniger anzeigenBrandenburg, genauer die Region um Drebkau, weist die größten Ambrosiabestände in Deutschland auf. Die Pollen der Ambrosie gehören zu den potentesten allergieauslösenden Pollen. Bereits 10 Pollen/m3 Luft sind in der Lage, zu einer Sensibilisierung zu führen und nachfolgend Allergien auszulösen. In Drebkau konnten erhebliche Jahrespollensummen von Ambrosiapollen, teilweise bis zu 2500 Pollen/m3 Luft im Jahr 2016, gemessen werden. Für Brandenburg liegen bisher nur Pricktestergebnisse aus allergologisch tätigen Praxen für die Jahre 2010-2011 und 2020-2021 vor. Für den Süden Brandenburgs zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Sensibilisierungsrate unter den getesteten Patienten von 13% auf 8% gegenüber dem Gesamtpollenextrakt der Ambrosie. Dieser Rückgang überraschte auf Grund der anhaltend hohen Ambrosiapollenbelastung und den Ergebnissen der Studie aus Italien. Es war zu vermuten, dass die anhaltend hohe Pollenexposition zu einer deutlich erhöhten primären Sensibilisierungsrate geführt hatte. Um erstmals Daten über die primäre Sensibilisierungsrate gegenüber Ambrosia zu erhalten, wurde eine Pilotstudie mit 129 lange im Raum Drebkau ansässigen Probanden durchgeführt. Die Untersuchung beinhaltete die allergologische Anamnese und die Bestimmung spezifischer IgE-Antikörper. Durch die Bestimmung der spezifischen, gegen Ambrosia-Allergen gerichteten IgE-Antikörper, konnte die These einer deutlich erhöhten primären Sensibilisierungsrate mit 23 (17,8%) nAmb a1 positiven Probanden bestätigt werden. Noch höher war der Anteil der Probanden mit spezifischen IgE-Antikörpern gegenüber dem Gesamtpollextrakt der Ambrosia artemisiifolia (n=49;37,9%). Gegenüber dem gereinigten Majorallergen des Beifußes (nArt v1) zeigten sich bei 14 Probanden (10,9 %) positive Befunde. Auffälligster Befund in der Fragestellung einer primären Sensibilisierung ist, dass 6 der 18 Probanden (33%) unter 30 Jahren, nAmb a1 positiv waren, aber kein Proband erhöhte nArt v1 Titer aufwies. Das bedeutet, dass sämtliche allergische Beschwerden gegenüber dem Ambrosia-Beifuß-Komplex bei der jüngeren Generation allein durch eine primäre Sensibilisierung gegenüber Ambrosia ausgelöst wurden. Hinsichtlich der allergischen Beschwerden zeigen sich in der Studie zwischen dem Gesamtprobandenkollektiv mit Beschwerden gegenüber primär Ambrosia oder Beifuß sensibilisierten Probanden keine Unterschiede. Da aber 22 der 23 nAmb a1 positiven Patienten polyvalent sensibilisiert sind, führt die zusätzliche Sensibilisierung gegenüber dem Ambrosia-Beifuß-Komplex zu einer erheblichen Verkürzung des symptomfreien Intervalls der Probanden. Insgesamt bestätigt sich die These einer weit über dem Durchschnitt der Gesamtbevölkerung liegenden primären Sensibilisierung gegenüber Ambrosia durch die über Jahre anhaltend hohe Ambrosiapollenexposition in diesem Probandenkollektiv. Auf Grund der niedrigen Probandenzahl wären Folge- bzw. Anschlussstudien erforderlich.
Weniger anzeigenThe immune system orchestrates a complex network of cellular interactions to maintain homeostasis and protect the host against various pathogens. Within this network, innate lymphoid cells (ILCs) represent a family of lymphocytes with pivotal roles in orchestrating both innate and adaptive immune responses. Strategically positioned at barrier tissues, they sense and react with different immune responses to disturbances in tissue homeostasis. Among ILCs, group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) are important regulators of immune responses via type 2 cytokines, such as IL-5, amphiregulin and IL-13. However, shared effector functions of ILC2s with diverse immune cells raise the fundamental question of whether ILC2s are pivotal to the type 2 response or if their functions can be effectively taken over by alternative cellular players. In this thesis evidence is provided for a non-redundant function of ILC2s in supporting the development and function of B1 cells, an innate subset of B cells, responsible for generating natural antibodies important for the primary defence against pathogens and the preservation of tissue integrity. Using ILC2-deficient mice combined with flow cytometry and single-cell sequencing, a reduction and impaired proliferation of B1 cells and a notable decline in phosphatidylcholine-specific antibody-producing B1 cells in the absence of ILC2s was revealed. By employing a targeted deletion of Il5 in ILC2s, the specific dependence of B1 cells on ILC2-derived IL-5 was successfully demonstrated. Ultimately, the IL-33 receptor on ILC2s was identified as an essential cell intrinsic regulator of IL-5 production.
Weniger anzeigenHintergrund: Die 2,3-Bisphosphoglyceratmutase (BPGM) synthetisiert in Erythrozyten 2,3-BPG, welches durch Bindung an Hämoglobin dessen Sauerstoffaffinität verringert und somit die Abgabe erleichtert. Die BPGM beeinflusst daher die Sauerstoffverfügbarkeit aller Gewebe und Organe. Eine BPGM Funktion außerhalb von Erythrozyten wurde bisher nicht beschrieben. Ihre weitverbreitete evolutionäre Konservierung deutet jedoch auf eine potenzielle Rolle jenseits der Sauerstoffregulation hin. Transkriptomische Analysen zeigten eine unerwartete Expression der Bpgm in der Niere, welche unter Bedingungen des akuten Nierenversagens verstärkt wurde. Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion der BPGM in der Niere aufzuklären. Methoden: Zur funktionellen Untersuchung wurde ein tubulus-spezifisches, durch Doxycyclin induzierbares Bpgm-Knockout-Mausmodell (Pax8-rtTA/LC1-Bpgmflox/flox; kurz: Bpgm-KO) etabliert. Immunfluoreszenzbasierte Untersuchungen dienten der BPGM-Lokalisation, sowie der Dokumentation tubulärer Schäden nach Bpgm-KO (bspw. anhand der Schadensmarker KIM-1 und NGAL). Histologische Analysen (PAS- und Pikro-Siriusrot Färbungen) wurden zur strukturellen Darstellung und dem Nachweis fibrotischer Veränderungen verwendet. Proteomische Untersuchungen mit Genanreicherungsanalysen dienten zur Untersuchung der zugrundeliegenden Signalwege. Die Verifizierung regulierter Signalwege erfolgte mit Hilfe immunfluoreszenzbasierter Verfahren und quantitativer PCR. Ergebnisse: Die renale BPGM Expression konnte in distalen Abschnitten des Tubulussystems der Maus lokalisiert werden, was in Einzelsequenzierungsanalysen auch bei humanen Nieren nachgewiesen werden konnte. Ein induzierbarer Knockout von Bpgm führte innerhalb von vier Tagen zur signifikanten Schädigung der proximalen Tubuli, zur Erhöhung molekularer Schädigungsmarker und, nach 8 Tagen, zu renaler Fibrose. Proteomische Analysen zeigten, dass der Knockout von Bpgm zu einem übersteigerten Glukosestoffwechsel und Entzündungsreaktionen führte. Darüber hinaus wurde ein komplexes Zusammenspiel zwischen verschiedenen Nephronsegmenten und Immunzellen beobachtet. Als mögliche Signalgeber konnten dabei Advanced Glycation End-Products (AGEs) identifiziert werden. Fazit: Diese Studie zeigt, dass die Expression der BPGM in Tubuluszellen der Niere eine entscheidende Rolle zur Aufrechterhaltung der Nierenhomöostase spielt. Über die tubuläre BPGM-Aktivität werden wichtige Stoffwechselwege und Immunantworten in der Niere beeinflusst. Die Aufklärung der weitreichenden Konsequenzen des Bpgm-KO betont die Bedeutung der glykolytischen Stoffwechselregulation für die Nieren- (patho-) Physiologie.
Weniger anzeigenIntroduction: Asthma is a pulmonary disease influenced by both genetics and the environment, that manifests with cough, wheezing and breathing difficulties. Many studies have linked antibiotic use during pregnancy to increased asthma severity in children; however, the underlying mechanisms have not been thoroughly investigated. Objective: This project aims to establish a mouse model to study the impact of prenatal antibiotic exposure on offspring asthma development. Further, we will investigate how the mother-offspring transfer of antibiotic-induced gut microbial dysbiosis influences immune system development and the severity of allergic asthma. Methods: Pregnant mice were treated orally with vancomycin or water (control), then the offspring were subjected to an ovalbumin experimental asthma protocol. Asthma severity was assessed in allergic offspring (bronchoalveolar lavage (BAL) differential cell counts, cytokine and serum antibody measurements, lung histology and airway reactivity). 16sRNA sequencing and gas chromatography were used to longitudinally examine fecal gut microbiome composition and short chain fatty acid concentrations in mothers and offspring. Offspring small intestine, blood and lung were immunophenotyped by flow cytometry, and intestinal inflammation and barrier permeability were assessed (through lipocalin-2, lipopolysaccharide and FITC-Dextran assays). Finally, immunohistochemistry was performed on the maternal intestine during lactation, and breast milk composition was assessed. Results: Asthma phenotype: Allergic offspring from vancomycin treated mothers showed a more severe asthma phenotype than allergic offspring from control mothers (increased: BAL eosinophils, serum total IgG1, OVA IgG1 and OVA IgE, lung inflamma-tion and airway resistance). Microbiota analysis: Maternal vancomycin treatment was associated with gut dysbiosis in mothers and offspring. Gram-negative Bacteroides and Escherichia were enriched, whereas short-chain fatty acid (SCFA) producers Ruminococcus and Clostridium were depleted. This was associated with decreased fecal SCFA concentrations, increased intestinal inflammation in the offspring, compromised gut barrier integrity and lipopolysaccharide dissemination to the circulation. Flow cytometry: Offspring intestinal dysbiosis was associated with an inflammatory ILC3 phenotype in the intestine. Blood from dysbiotic offspring showed increased RORgt+ T helper cell percentages and eosinophils activation, and the lungs also held increased RORgt+ Th cell percentages in early life and after asthma induction. Conclusion: Prenatal antibiotic exposure was associated with gut dysbiosis, decreased SCFA concentrations and inflammation in the gut of suckling mice, leading to disposition of LPS in the serum. This was accompanied by increased RORgt+ Th cell percentages in the blood and lung during early life. We hypothesize that this process contributes to the increased asthma severity seen in our model.
Weniger anzeigenAutosomal recessive osteopetrosis (ARO) is a rare genetic bone disorder character-ised by an increase in bone mass resulting in symptoms such as anaemia, recurrent infections, growth retardation and variable central nervous system defects. Without a curative treatment with hematopoietic stem cells, patients die within the first decade of life. ARO can be caused by mutations in the CLCN7 gene coding for the Cl-/H+ ex-changer ClC-7, which is highly expressed in bone resorbing osteoclasts. Loss of ClC-7 function causes an impairement of the acidification of the osteoclast’s resorption la-cuna, which is essential for the bone remodelling process. As patient material for di-agnostic and research purpose is scarce, an adequate human disease model is of high importance. Patient-derived human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) have great potential for modelling diseases as they provide an unlimited source of patient cells, which can be differentiated into disease-relevant cell types. For modelling ARO, a novel and sim-plified osteoclast differentiation technique was developed, and the obtained cells were characterised at every differentiation step. The differentiation of hiPSCs starts with em-bryoid body formation to obtain mesodermal cells and the hematopoietic specification induces the continuous production of monocyte-like cells for up to nine weeks provid-ing enough cells for several osteoclast cultures and follow-up investigations. Compar-ing primary blood monocytes with hiPSC-derived monocyte-like cells demonstrated a monocytic gene and surface marker expression in both cell types. Terminally differen-tiated osteoclasts showed the characteristic morphology, multinucleation, TRAcP ex-pression and functionality as they were able to resorb bone and dentine. In compari-son to osteoclasts differentiated from peripheral blood mononuclear cells, hiPSC oste-oclasts were larger in size with a slightly higher number of nuclei and minimal chang-es in the resorption pattern were evident. To demonstrate the ARO disease phenotype in vitro, patient-derived hiPSCs harbour-ing compound heterozygous mutations in the CLCN7 gene were differentiated into osteoclasts, which were enlarged compared to hiPSC osteoclasts from healthy donors and not able to resorb any bone or dentine. Additional functional analyses of ARO hiPSCs and the mutated ClC-7 protein revealed an enhanced level of the autophagy marker LC3-II in ARO hiPSCs and strongly reduced ion currents in the mutated chlo-ride channel despite the physiological localisation of mutated ClC-7 in lysosomes. Hence, it is assumed that patient-specific mutations result in a loss-of-function effect responsible for the severe phenotype and the death of the patient. Overall, osteopetrotic hiPSCs and this innovative osteoclast differentiation technique provide a good disease model system for ARO and could also be utilised to examine osteoclasts morphology and function in other diseases when applying to a patient-specific hiPSC line.
Weniger anzeigenCONTEXT: Chronic hypercortisolism in patients with endogenous Cushing's syndrome (CS) predisposes them to psychiatric and neurocognitive disorders leading to impaired quality of life. Since quality of life does not significantly improve after remission in some patients, there are likely to be other influencing factors besides cortisol excess. In our study, we investigated the single nucleotide polymorphisms (BclI, N363S, ER22/23EK, and A3669G) of the glucocorticoid receptor gene because their receptor protein variants have been shown to differ in their sensitivity to cortisol. Thus, we aimed to analyze whether there is an association between the glucocorticoid receptor polymorphisms, quality of life, and recovery after remission in patients with CS. METHODS: For the cross-sectional study of this multicenter investigation, we were able to include 295 patients with endogenous CS (81 of them with active CS and 214 in remission) from three sites of the German Cushing Registry. The longitudinal analysis includes 120 patients from the cross-sectional study who were examined at registry entry and after 1.5±0.9 years of follow-up. Two Cushing-specific questionnaires (CushingQoL and Tuebingen CD-25) and a general QoL questionnaire (SF-36) have been used to assess quality of life. Genotyping of the four single nucleotide polymorphisms was performed after prior DNA extraction from peripheral blood leukocytes. RESULTS: In two subcategories of the SF-36 questionnaire, carriers of the mutant Bcll allele showed significant improvement in vitality (p=0.038) and mental health (p=0.013) in longitudinal analysis compared to wild type. In cross-sectional analysis, no differences in quality of life were observed between minor allele and wild-type carriers for all GR polymorphisms tested. CONCLUSION: The single nucleotide polymorphism Bcll, is associated with increased sensitivity to cortisol, carriers of this mutant allele recovered better from impaired quality of life than wild type. The results may partially explain the inter-individual differences in the severity of QOL impairment after remission in patients with CS. Screening for such genetic alterations (SNPs) could therefore be useful for early treatment of psychiatric disorders and for learning and strengthening coping strategies.
Weniger anzeigenDie retrospektive Studie untersuchte den Einfluss pathogener Varianten (pV) in gBRCA1/2 auf Fertilität, Nutzung reproduktionsmedizinischer Leistungen und Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen. Insgesamt wurden 229 Ratsuchende des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs der Charité (2016–2020) analysiert, darunter 166 Frauen mit pV in gBRCA1/2 und 63 Frauen ohne pathogene Variante.
Frauen mit gBRCA1/2 zeigten mit 38% einen höheren Anteil an Kinderlosigkeit im Vergleich zu Frauen ohne pV (30,2%). Sie nutzten zudem häufiger reproduktionsmedizinische Leistungen (6,6% vs. 1,6%) und berichteten häufiger über einen unerfüllten Kinderwunsch von über 12 Monaten (11,4% vs. 4,8%). Das Durchschnittsalter bei der Geburt des ersten Kindes war bei Frauen mit pV um 1,2 Jahre höher.
Im Hinblick auf Schwangerschaftskomplikationen und Frühgeburtlichkeit ergaben sich nach Adjustierung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
Die Ergebnisse zeigen, dass Frauen mit gBRCA1/2 möglicherweise häufiger reproduktionsmedizinische Unterstützung benötigen und stärker von Fertilitätsproblemen betroffen sind. Weitere groß angelegte Studien sind nötig, um die Zusammenhänge zu bestätigen und Unterschiede zwischen gBRCA1- und gBRCA2-Trägerinnen zu beleuchten. Diese Erkenntnisse könnten die Beratung und Betreuung betroffener Frauen verbessern.
Weniger anzeigenEinleitung: Die Lungenvolumenreduktion (LVR) mit endobronchialen Einwegventilen (EBV) ist eine etablierte Therapieform bei schwerem Lungenemphysem zur Verbesserung der Lun-genfunktion, körperlichen Belastbarkeit und Lebensqualität. Oft werden Patient*innen mit sehr niedriger Einsekundenkapazität (FEV1≤ 20%) allerdings nicht in die großen randomisierten Studien mit aufgenommen. Ziel dieser Dissertation ist der Vergleich von klinischen Ergebnissen nach Ventil-Therapie in Bezug auf die Baseline-FEV1. Methoden: Alle Daten stammen aus dem Lungenemphysemregister e.V., einer prospektiven multi-zentrischen Beobachtungsstudie nach LVR. Es wurden abhängig von der Baseline FEV1 zwei Gruppen gebildet: FEV1≤ 20% und FEV1 21-45%. Prätherapeutisch, nach drei und sechs Monaten wurden die Lungenfunktion, 6-Minuten-Gehtest, Lebensquali-tät und Komplikationen erfasst. Ergebnisse: Insgesamt wurden 298 Fälle untersucht, davon 33 Patient*innen mit einer FEV1≤ 20% und 265 mit einer FEV1 21-45%. Das mittlere Alter der FEV1≤ 20% Gruppe war 61,2 ± 7,0 Jahre, in der FEV1 21-45% Gruppe war es 66,6 ± 7,2 Jahre (p<0,001). Weitere signifikanten Unterschiede in der Baseline waren das Geschlecht (FEV1≤ 20%: 76% männlich vs. FEV1 21-45%: 47% männlich; p=0,007) und der BMI (FEV1≤ 20%: 22,8 kg/m2 vs. FEV1 21-45%: 25,0 kg/m2; p=0,026). Beide Gruppen zeigten eine signifikan-te Verbesserung der FEV1, RV, 6-MGT, mMRC und CAT bis zu sechs Monate nach Intervention. Nur in der FEV1 21-45% Gruppe verbesserten sich Parameter für pCO2, DLCO und SGRQ signifikant. Zu den häufigsten Komplikationen der ersten drei Mona-te zählte der Pneumothorax (FEV1≤ 20%: 7,7% vs. FEV1 21-45%: 22,1%; p=0,624). Nach den ersten drei Monaten war die AECOPD die häufigste Komplikation (FEV1≤ 20%: 17,6% vs. FEV1 21-45%: 4,4%; p=0,065). Während dieses Zeitraumes kam es zu signifikant mehr Pneumonien in der FEV1≤ 20% Gruppe (FEV1≤ 20%: 17,6% vs. FEV1 21-45%: 1,3%; p=0,011). In der FEV1 21-45% Gruppe gab es zwei Todesfälle im Beobachtungszeitraum. Es kam zu keinem Todesfall in der FEV1 ≤ 20% Gruppe. Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass auch bei sehr niedriger FEV1 in der Baseline Messung die Behandlung mit EBV ein vielversprechendes Verfahren mit gutem Sicherheitsprofil ist.
Weniger anzeigenEinleitung: Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) tragen im höheren Lebensalter relevant zur Morbidität und Mortalität bei. Wesentlich an der Entstehung und dem Fortschreiten von CVDs ist die Low Density Lipoprotein (LDL-C)-Hypercholesterinämie beteiligt. Die Etablierung einer effektiven lipidsenkenden Therapie bei Älteren gestaltet sich allerdings herausfordernd. Die Standardtherapie mit Statinen wird von Älteren weniger gut toleriert als von Jüngeren, überdies bedingen altersassoziierte Phänomene wie Polypharmazie und Multimorbidität nicht selten weitere Therapielimitationen. Neuere Wirkstoffklassen wie die PCSK9-Inhibitoren (PCSK9i) Alirocumab und Evolocumab könnten u.a. aufgrund fehlender Arzneimittelinteraktionen eine vielversprechende Behandlungsoption darstellen. Daten aus der klinischen Praxis für ältere Patienten sind allerdings begrenzt. Methodik: In dieser retrospektiven Studie wurde die Verträglichkeit und Wirksamkeit der PCSK9i Alirocumab 150/75mg und Evolocumab 140mg vergleichend zwischen Älteren und Jüngeren (<70J vs. ≥70J) untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die im Zeitraum von Juli 2015 bis Dezember 2020 eine PCSK9i-Therapie in der Lipidambulanz der Charité begonnen hatten. Beobachtungsgrundlage waren dabei jeweils die ersten 2 Jahre nach Therapiebeginn. Ergebnisse: Die mediane LDL-C-Reduktion unter PCSK9i war vergleichbar zwischen jüngeren (n=650) und älteren (n=256) Patienten (<70J: -56,6%, ≥70J: -56,3%). Auch nach Adjustierung für Confounder stellte das höhere Alter keinen Prädiktor einer geringeren PCSK9i-Wirksamkeit dar. Allerdings war Effektivität von Alirocumab 150mg in Älteren gegenüber Jüngeren reduziert (-7,7%, pInteraktion=0,04). Die Abwesenheit einer Begleittherapie mit Statinen war altersgruppenübergreifend mit einer geringeren PCSK9i-Response und folglich geringerer LDL-C-Zielwerterreichung verbunden. Die Rate an Nebenwirkungen hatte sich zwischen älteren und jüngeren Patienten nicht unterschieden, wobei nebenwirkungsinduzierte Therapieabbrüche in Älteren häufiger auftraten (<70J: 11,1%, ≥70J: 19,9%). Ein höheres Alter, weibliches Geschlecht und komplette Statinintoleranz waren Prädiktoren einer PCSK9i-Unverträglichkeit. Polypharmazie sowie Multimorbidität stellten indes keine Risikofaktoren für eine solche Unverträglichkeit dar. Schlussfolgerung: Die Wirksamkeit von Alirocumab 150mg scheint bei Älteren reduziert zu sein. Bei Evolocumab und Alirocumab 75mg war das höhere Alter indes kein Prädiktor geringerer Wirksamkeit, allerdings ist eine orale Begleittherapie in den meisten Fällen weiterhin erforderlich, um eine leitliniengerechte Versorgung zu ermöglichen. Die Hoffnung PCSK9i als „Lösung“ der Statinintoleranz-Problematik für Ältere wird damit nicht gänzlich erfüllt. Ältere Patienten scheinen zudem vulnerabler gegenüber PCSK9i-Nebenwirkungen zu sein, sodass für sie in der klinischen Routine ein umsichtigeres Therapie-Management erforderlich sein dürfte.
Weniger anzeigenObjectives: Due to changes in epidemiology, infective endocarditis (IE) occurring in association with healthcare utilization is becoming increasingly important. This category of healthcare-associated infective endocarditis (HCA-IE), accounting for nearly half of all IE cases, is associated with a high complication rate. The objective of this study was to define clinical profiles and outcomes of surgical treatment for HCA-IE.
Methods: This retrospective study examined clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgery for health-care associated infective endocarditis (HCA-IE) between 2010 and 2019 at the Department of Cardiac, Thoracic and Vascular Surgery, Charité - Universitätsmedizin Berlin, in comparison to community-aquired endocarditis (CA-IE). Predictors for 30-day mortality and ICU stays longer than 7 days were analyzed using multivariate logistic regression analysis. The study included a total of 376 patients.
Results: Compared to CA-IE, HCA-IE was associated with older age (65.5±12.9 vs. 62.6±13.5 years, p=0.040), increased comorbidity (Charlson index 7.0 (4.0, 8.0) vs. 4.0 (2.0, 6.0), p=0.001), and higher EuroSCORE II (17.8 (8.8, 34.4) vs. 7.1 (2.9, 17.5) p<0.001). In HCA-IE, the leading causative microorganisms were Staphylococci (52.6% vs. 28.1%, p<0.001) and Enterococci (20.2% vs. 9.4%, p=0.003), and critical pathogens were present in 30.6% vs. 20.7% cases (p=0.027). Surgeries for uncontrolled infection (60.1% vs. 47.8%, p=0.017) and re-do procedures (37.0% vs. 23.6%, p=0.005) were more frequently performed in HCA-IE, but operative, cardiopulmonary bypass, and cross-clamp times did not differ. Early outcomes of HCA-IE were characterized by increased mortality (22.5% vs. 12.3%, p=0.009) as well as prolonged ICU (9.4 (3.3, 21.5) vs. 5.7 (2.0, 11.4) days, p<0.001) and hospital stays (26 (13, 51) vs. 23 (13, 39) days, p=0.030). Multivariate analysis identified female gender (male gender OR=0.41, 95%-CI:0.21-0.79, p=0.007), Charlson index (OR=1.17, 95%-CI=1.04-1.32, p=0.009) and EuroSCORE II (OR=1.03, 95%-CI=1.01-1.05, p<0.001) as predictors for 30-d mortality and critical pathogens (OR=2.55, 95%-CI=1.49-4.43, p=0.001), Charlson index (OR=1.16, 95%-CI=1.05-1.28, p=0.003) and EuroSCORE II (OR=1.02, 95%-CI=1.00-1.04, p=0.011) as predictors for ICU stays longer than 7 days.
Conclusions: Regarding early mortality and morbidity, surgical treatment of HCA-IE is associated with increased risk. It was demonstrated that gender, comorbidity and critical microorganisms, but neither the surgery per se nor, as expected, the origin of HCA-IE significantly predict the outcome.
Weniger anzeigenZiel: Beschreibung von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D), Prävalenz und Inzidenz, diabetesassoziierten Erkrankungen und Prädiabetes in einer Kohorte von Männern und Frauen ab 60 Jahren über einen Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 7 Jahren, sowie Beschreibung von Assoziationen zwischen verschiedenen Laborparametern und der Entwicklung von Prädiabetes zu einem T2D. Methoden: Ersterhebungsdaten von 1671 Probandinnen und Probanden der Berliner Altersstudie II (BASE-II, 68,8 ±3,7 Jahren) und Folgedaten 7,4 ±1,5 Jahre später wurden analysiert. Die BASE-II ist eine multidisziplinäre Beobachtungsstudie, die als Längsschnittstudie konzipiert ist. T2D wurde anhand von Anamnese, antidiabetischer Medikation und Laborwerten diagnostiziert. Prädiabetes wurde anhand von drei Laborparametern bestimmt (Nüchternglukose, 2-Stunden-Plasmaglukose im oralen Glukosetoleranztest, HbA1c-Wert). Der Schweregrad des T2D bzw. diabetesassoziierte Erkrankungen wurde jeweils mittels Diabetes complications severity index (DCSI) erhoben. Die Progression vom Prädiabetes zum T2D wurde mittels kumulativer Inzidenz, sowie Inzidenz pro 1000 Personenjahren je nach Laborparameter bestimmt. Ergebnisse: Der Anteil von Probandinnen und Probanden mit T2D stieg von 12,9% (37,3% Frauen) in der Ersterhebung auf 17,1% (41,1% Frauen) in der Folgeerhebung. Dabei waren 22,2% in der Folgeerhebung unwissend über ihre Diagnose. Die Inzidenzrate betrug 10,7 neue T2D Diagnosen pro 1000 Personenjahren. Der Schweregrad dargestellt durch den DCSI stieg signifikant zwischen Erst- und Folgeerhebung. Bei den diabetesassoziierten Komplikationen hatten kardiovaskuläre Erkrankungen den höchsten Stellenwert. Zum Ersterhebungszeitpunkt hatten 37,7% (50,3% Frauen) und zum Zeitpunkt der Folgeerhebung 44,4% (50,6% Frauen) der Probandinnen und Probanden Prädiabetes. Nach im Mittel 7,2 ±1,4 Jahren entwickelten 66 (16,6%, 48,5% Frauen) von den 398 Prädiabetikerinnen und Prädiabetikern einen T2D, 267 (67,6%, 47,9% Frauen) wiesen weiterhin eine prädiabetische Stoffwechsellage auf und 62 (15,7%, 62,9% Frauen) waren normoglykäm. Die Inzidenzrate der Progression zum T2D war mit 58,6 pro 1000 Personenjahren am höchsten, wenn alle drei Glukoseparameter zuvor im prädiabetischen Bereich waren. Zum Folgeerhebungszeitpunkt waren Prädiabetikerinnen und Prädiabetiker signifikant stärker von diabetesassoziierten Erkrankungen betroffen, als Probandinnen und Probanden mit normoglykämen Glukosewerten. Zusammenfassung: T2D und Prädiabetes in einer älteren Kohorte in Deutschland wurde mit Blick auf Prävalenz, Inzidenz, diabetesassoziierten Erkrankungen und Diagnostik, sowie Entwicklung vom Prädiabetes zum T2D detailliert untersucht. Eine prädiabetische Stoffwechsellage erhöhte das Risiko für diabetesassoziierte Erkrankungen, sowie das Risiko einen T2D zu entwickeln, insbesondere wenn alle drei Glukoselaborparameter erhöht waren.
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